慢性阻塞性肺疾病藥物治療的研究進展

凌日英

欽州市欽北區婦幼保健院 廣西 欽州 535000

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）簡稱為慢阻肺，是以持續氣流受限為特征能夠預防和治療的疾病，其氣流受限常呈現進行性發展，與氣道和肺組織對香煙煙霧等有害氣體或者有害顆粒異常慢性炎癥反應相關[1]。世界衛生組織（WHO）研究報告指出[2]，至2020年后，COPD將位居世界疾病經濟負擔的第5位。我國COPD患者人數眾多且發病率較高，不僅給患者的正常生活造成嚴重影響，更給家庭與社會造成負擔?，F階段臨床對于COPD患者的治療主要以藥物為主，并已獲得一定的效果。本文現就COPD治療中的各類藥物應用情況進行簡要綜述如下。

1 病因和臨床表現

當前，有關COPD發病機理暫未完全明確。通常認為，COPD是多類基因遺傳以及環境因素互相影響所致的結果。煙霧、煙草等具備刺激性的物質一同作用到肺部，導致肺部產生部分異常反應。COPD和肺部、氣管道以及肺血管緊密相關，主要癥狀是中性粒細胞、淋巴細胞浸潤為主炎癥反應。具備釋放炎癥功能的細胞，和氣管道、肺部之間互相作用，導致肺部結構被破壞[3]。除炎癥細胞外，肺部分泌的蛋白酶與抗蛋白酶失去平衡，氧化以及抗氧化物質紊亂是COPD發生中的重要物質[4]。

慢阻肺主要表現為咳嗽、咳痰以及呼吸困難。結合患者臨床表現而言，能將該病劃分至穩定期、急性加重期共兩個時期。穩定期患者咳痰、咳嗽以及氣短癥狀較輕，同時相對較為穩定；處在急性加重期的患者病情不斷惡化，同時于48h內咳痰以及咳嗽等癥狀顯著加重，痰液量明顯增多，呈現出黏稠狀，發熱情況進一步加重[5]。伴隨患者病情加重，可能產生體重降低、食欲減退、精神抑郁和肌肉萎縮等一系列癥狀，對其生命生命健康產生嚴重危害。

2 藥物治療

2.1 β2受體激動劑 此類藥物可通過與β2受體進行結合發揮治療作用。β2受體多廣泛分布于機體氣道平滑肌細胞當中，其受體激活后將導致腺苷酸環化酶的再次激活并使細胞內cAMP催化合成，同時，患者機體cAMP水平升高造成氣道平滑肌可持續保持松弛狀態，緩解其氣道緊張情況[6-7]。根據藥物作用維持時間長短主要分為短效β2受體激動劑（SABA）及長效β2受體激動劑（LABA）。目前臨床應用較多的長效β2受體激動劑主要包括沙美特羅、福莫特羅等，維持時間可超過12小時，與SABA及其他藥物相較而言，LABA具有更強的親脂性，通過穿過細胞膜脂質層進入細胞內，經過水解后逐漸向細胞膜擴散并與細胞膜上受體結合，具有起效時間較長且作用持續的特點，一次用藥可持續較長的作用時間，即使是最小的藥物劑量也可幫助患者支氣管在較長時間內處于擴張狀態，可提高患者舒適度及治療依從性[8]；同時，與腎上腺素受體激動劑相較，不良反應發生風險更低，具有更高的安全性。

2.2 抗膽堿能藥 膽堿能受體主要包括煙堿（N）受體及毒蕈堿（M）受體兩種。M多分布于氣道當中，如M1、M2、M3受體，M1與M3受體均主要位于氣道平滑肌，通過乙酰膽堿激活后可發生支氣管收縮[9-10]；M2受體則多主要在膽堿能節后神經節末端，可調節乙酰膽堿釋放并于激活后發生負反饋作用，有助于舒張支氣管?？鼓憠A能藥物可通過與M2、M3受體聯合應用發揮舒張支氣管作用并根據作用時間分為短效抗膽堿能受體阻斷劑（SAMA）及長效抗膽堿能拮抗劑（LAMA）。其中，SAMA目前臨床常用藥物主要以異丙托溴銨為主，具有藥物維持時間長，長時間吸入不良反應發生風險低的優勢[11]。LAMA臨床應用較多的則以噻托溴銨為例，是一種長效選擇性M3型毒蕈堿受體拮抗劑，可通過擴張支氣管發揮緩解呼吸困難的作用，從而進一步延緩病情進展及改善患者預后，相較于異丙托溴銨，噻托溴銨維持時間可超過36h，也使目前COPD疾病全球倡議推薦維持治療COPD的首選藥物[12]。在聯合用藥方面，β2受體及毒蕈堿受體由于在氣道內分布不同，將β2受體激動劑及抗膽堿能藥聯合應用可發揮增強藥效及協同作用，同時有助于減少單一用藥導致的不良反應，但在聯合用藥時仍應根據患者實際情況進行選擇藥物種類及使用方式，力求達到治療效果。在新藥研發與應用方面，由國外研究人員[13]研發的新型LAMA藥物瑞維那新對M3受體具有較高的親和力，應用高中低3個劑量進行28dII期臨床研究后顯示，超過80%患者第一秒用力呼氣容積（FEV1）較極限升高至少100ml，支氣管持續擴張24h，這一研究結果后續也獲得了12個月的III期臨床安全性研究的支持。

2.3 糖皮質激素 慢性氣道炎癥存在于穩定期COPD患者中，當疾病急性發作時，慢性氣道炎癥急性加重，這也是COPD急性加重的發病機制。糖皮質激素可與糖皮質激素受體結合后與乙?；?2結合，使組蛋白處于去乙?；癄顟B從而抑制炎癥基因的擴增，同時，與糖皮質激素受體結合后可進一步促進抗炎基因的擴增，從而發揮抗炎作用。目前糖皮質激素的應用主要包括吸入糖皮質激素及全身應用糖皮質激素。臨床多以吸入糖皮質激素作為COPD的主要抗炎方法，但對于肺部及全身炎癥的作用目前仍存在爭議。短期內應用糖皮質激素對COPD進行治療可有效降低急性加重風險并改善患者癥狀，提高其肺功能，但抑制炎癥反應的同時可能導致肺炎發生風險增加，其潛在不良反應還包括結核病及肺結核分支桿菌感染等風險的增加[14]；同時，大劑量糖皮質激素的應用可能導致糖皮質激素撤離難度增加，而這也是目前臨床糖皮質激素治療中面臨的主要挑戰之一。

2.4 茶堿類藥物 此類藥物包括長效與短效兩種，是一種快速緩解癥狀的藥物。但由于治療窗較窄且不良反應發生風險較高，因此不作為治療COPD的首選藥物。在發揮擴張支氣管作用的基礎上，該藥物還可發揮一定的免疫調節與抗炎作用。聯合糖皮質激素共同應用不僅可降低體外支氣管上皮細胞炎癥反應，更可激活糖皮質激素抗炎活性并加強其抗炎作用。目前國內外正在進行COPD急性加重期小劑量茶堿聯合糖皮質激素的隨機對照試驗，茶堿在COPD中的應用仍有待更多臨床試驗的證實。同時，部分研究指出[15]，COPD患者免疫失衡及炎癥反應是治療難度較高的重要因素之一，能否應用藥物調控免疫失衡也仍是目前臨床研究的重點問題之一。

2.5 抗菌藥物 COPD患者使用吸入糖皮質激素將明顯增加氣道細菌負荷及患肺炎的概率，另外，引發臨床癥狀加重的病原體也有可能是細菌或病毒，但是否應在COPD急性加重期使用抗生素目前仍未達成同一意見。目前應用抗生素須符合以下三個條件，即呼吸困難加重、痰量增加及膿性痰；膿性痰內在的兩個典型癥狀；需借助無創或有創器械進行同期治療。臨床對患者應用抗生素時需對當地細菌耐藥性進行詳細分析后選擇適宜的抗生素，尤其對于反復發生的急性加重及嚴重氣流受限及應用呼吸機進行輔助通氣的患者應對其進行痰液培養后選擇適當的藥物。一般來說，抗菌藥物的治療時間多在5-10d左右，在進行治療前應考慮是否存在銅綠假單胞菌感染的危險因素。對于病情較輕的患者可考慮使用青霉素、第一代或第二代頭孢類抗生素，通過口服給藥治療。病情較嚴重的患者則考慮應用β酰胺類酶抑制劑、氟喹諾酮類及第二、第三代頭孢菌素類抗生素。對于存在銅綠假單胞菌危險因素的患者若機體功能較好，可考慮口服環丙沙星治療，若需接受靜脈注射給藥則可選擇環丙沙星、抗銅綠假單胞菌的內酰胺類藥物，同時聯合氨基糖苷藥物共同治療[16]。

3 COPD治療原則

COPD治療原則：（1）防止接觸到任何刺激到支氣管的因素，例如戒煙。（2）控制職業性或者環境污染，避免或者防止煙霧、粉塵以及有害氣體吸入。（3）抗生素治療：未采取抗生素前進行痰液細菌培養，采取敏感抗生素。（4）采取支氣管擴張劑。（5）采取腎上腺皮質激素進行治療[17]。

有關穩定期慢阻肺治療，包含藥物與非藥物治療兩方面，其中藥物治療使用較多的為支氣管舒張劑以及吸入糖皮質激素，藥物均為吸入制劑，主張長期使用，具體應結合患者病情進行治療；非藥物治療包含戒煙、氧療、康復鍛煉、呼吸機通氣支持和外科手術等。有關急性加重期治療，主要是以抗感染為主。在原本的支氣管舒張劑治療基礎上，采取抗生素，同時可結合實際加以糖皮質激素、祛痰劑和低流量吸氧等治療[18]。

4 小結

現階段隨著臨床對疾病發生機制及影響因素認識的進一步深入及各類藥品的研發與應用，給COPD患者的治療提供了更多更加安全有效的選擇，但尚沒有一種藥物可以阻止疾病的進展并延緩肺功能的下降，這也在一定程度上反映了肺氣腫及小氣道形態異常不可逆性及COPD患者炎癥機制的復雜性。因此在目前的臨床治療過程中已將治療目標調整為緩解癥狀，減少急性期發作，改善患者生活質量及降低藥物不良反應造成的影響。治療前多需對COPD患者處于穩定期或是加重期進行判斷，對于穩定期患者可考慮通過聯合支氣管擴張劑與抗炎藥物治療，同時適當為患者提供健康教育，告知其日常生活中吸煙或粉塵、刺激性均會誘發COPD的發生與進展，因此應盡可能遠離污染環境并戒煙；對于加重期COPD患者來說，可在以上治療的基礎上聯合抗菌藥物，必要時可聯合機械通氣共同治療。選擇藥物時應充分考慮到患者疾病進展情況及機體實際情況、藥物不良反應、治療效果、價格及患者接受程度等多方面因素，制定針對性個性化的治療方案，在確保治療效果的基礎上促進患者預后，改善其生活質量。