2型糖尿病患者血糖控制情況與維生素D的相關性研究

彭昌波

柳州市人民醫院 廣西 柳州 545000

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一種以糖代謝紊亂為主要表現的臨床綜合征，還可致全身各臟器出現急性、慢性并發癥，若不進行恰當治療可導致昏迷、致殘甚至死亡。在當代高熱量、高脂肪的膳食結構下，其患病率在世界范圍內呈上升趨勢，成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后的又一嚴重危害大眾健康的慢性非傳染性疾病。隨著我國經濟發展，糖尿病的發病率呈逐年上升趨勢，尤其是2型糖尿病人群正趨于年輕化。根據流行病學調查，2017年我國糖尿病患者數量已達 1.144 億，位于全球第一，預計到2045年，這個數據將達到1.198 億,這意味著我國糖尿病人群龐大，其隨后帶來的經濟、社會負擔可以預見。因此對于糖尿病的研究是本世紀醫學的研究熱點之一。

1 維生素D與糖尿病的關系概述

糖尿病不是單一疾病，由正常營養代謝到糖代謝紊亂，同時伴隨著脂肪、蛋白質等相關物質的代謝紊亂，因此與糖尿病,尤其是2型糖尿?。╰ype 2diabetesmellitus,T2DM）發病相關的危險因素有很多如肥胖、體力活動不足、膳食不均衡等都是其中重要的環境因素。而25羥維生素D[25 hydroxy vitamin D,25-(OH)D3]是維生素D的活性形式，具有高穩定性、長半衰期的特點，是檢測體內維生素D水平的最好指標。邱云霞[1]等研究顯示，25（OH）D3與IR呈負相關，可能通過以下途徑影響IR：（1）25（OH）D3缺乏增加了腎素-血管緊張素-醛固酮系統的活性，從而加重外周組織IR；（2）25（OH）D3可直接激活骨骼肌、脂肪細胞上的過氧化物酶體增殖體激活受體δ，從而改善IS；（3）25（OH）D3引起的脂肪細胞等胰島素靶組織中細胞內鈣離子濃度變化可損傷胰島素信號傳導過程，導致外周IR。實驗室研究和流行病學證據均表明，維生素D缺乏和胰島素分泌、胰島素抵抗及2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）都具有相關性[2]。動物實驗顯示，維生素D活性代謝物,可以刺激胰島β細胞促進胰島素分泌；由于維生素D水平和炎癥標志物呈負相關，故維生素D缺乏可能通過炎癥通路引起胰島素抵抗[3]。流行病學研究顯示，低25(OH)D水平是2型糖尿病的風險因素，這也可能與機體脂肪率升高有關。Borissova等[4]研究證實，1，25-二羥基維生素D對2型糖尿病患者第一時相胰島素分泌缺損和胰島素抵抗有良好的改善作用。

2 2型糖尿病視網膜病變與維生素D

糖尿病視網膜病變是一個多基因、多階段疾病，發病機制復雜。目前公認的發生機制是：非酶性糖基化作用、醛糖還原酶途徑、蛋白激酶C激活通路、血管舒張性前列腺素產物生成、視網膜生長因子形成、視網膜毛細血管血流改變等一系列變化導致視網膜新生血管形成。維生素D可通過下調一氧化氮合酶減少一氧化氮的生成、抑制血管內皮生長因子、下調胰島素樣生長因子-1基因表達和腎素一血管緊張素系統表達、刺激轉化生長因子、抑制促炎和促新生血管細胞活動等發揮抗炎、抗氧化應激、抗增殖、免疫調節作用，從而阻止糖尿病視網膜病變的發生、發展。1，25-二羥基維生素D，通過上調細胞周期素依賴性激酶抑制因子p16、p21和p27抑制細胞周期蛋白，細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶復合物活性，阻滯細胞周期，促使細胞凋亡，從而抑制新生血管的形成。另一方面，1，25-二羥基維生素D，上調IGF-l胰島素樣生長因子結合蛋白的表達，降低胰島素樣生長因子的活性，從而阻斷胰島素樣生長因子-1的作用，誘導細胞凋亡。ksoy等[5]研究發現，增殖期糖尿病視網膜病變患者新生血管與血漿1，25-二羥基維生素D濃度呈負相關，由此認為血漿l，25-二羥基維生素D濃度可預測糖尿病視網膜病變的嚴重程度。Bucan等[6]的研究提示，校正病程因素后，南部克羅地亞人糖尿病視網膜病變的累積患病率與維生素D受體Bsm 1基因型顯著相關。

3 2型糖尿病大血管病變與維生素D

2型糖尿病合并大血管病變包括冠心病、腦梗塞等，也是糖尿病患者致死致殘的一個重要原因，給社會及家庭帶來沉重的經濟負擔。2型糖尿病患者合并MVC的發病機制目前仍未清晰，目前考慮與脂代謝異常、血液流變學改變及遺傳因素相關。維生素D偏低或缺乏可導致hs-CRP等炎性因子水平升高，繼而誘發胰島素抵抗，同時維生素D水平偏低可誘發胰島素分泌量下降。研究證實維生素D水平的下降與頸動脈粥樣硬化、腦卒中、冠心病等MVC的發生密切相關[7]。LDL-C水平升高是2型糖尿病患者合并MVC的獨立危險因素，表明2型糖尿病患者LDL-C 水平升高導致血液內脂質沉積于血管壁處可誘發MVC發生。hs-CRP為人體炎性反應的重要指標，2型糖尿病患者在長期高血糖的作用下血液流變學發生改變，導致血管內皮損傷，從而出現炎性反應，而血管內皮的損傷又可激發炎性反應促進血小板積聚于血管內皮損傷處，進一步增加MVC的發生風險。

4 2型糖尿病腎病與維生素D

糖尿病腎病是糖尿病常見的并發癥，也是慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)的主要病因。在發達國家，糖尿病腎病已成為終末期腎病的首要病因，據統計患病率高達4.5%，在我國約占15%[8]。糖尿病視網膜病變與糖尿病腎病屬糖尿病微血管病變，一般均伴隨出現。盡管目前許多臨床干預措施，如嚴格控制血糖、血壓、優質蛋白飲食，應用ACEI、ARB等在延緩腎功能進展方面起到一定的效果，但大部分患者的腎功能仍在以一定的速度不斷丟失，甚至發展為終末期腎病-尿毒癥。根據2型糖尿病的最新防治指南，SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動劑對糖尿病腎病有保護作用，因此合并糖尿病腎病的患者在無禁忌癥的情況下建議使用對腎臟有保護作用的降糖藥物。1，25-(OH)2D3與維生素D受體結合的復合物通過調節礦物質代謝，對腎臟和心血管功能產生復雜的生理和病理作用。許多研究證明，維生素D受體激動劑有抑制高鈣血癥、高磷血癥，具有心臟保護、預防心臟動脈血管硬化，保護腎臟減少尿蛋白，保護腎臟抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin system，RAS)，保護腎臟抑制小管間質纖維化，抗炎，抗細胞衰老，保護內皮功能的作用[9]。動物研究表明，糖尿病狀態的VDR基因剔除者的腎臟損害見于野生型[10]，提示維生素D通過抑制RAS對高糖誘導的腎損有保護作用。其機制是維生素D可以通過激活VDR介導的核因子κB(NF-κB)途徑，從而抑制高糖誘導的血管緊張素的表達。高糖可以促進與血管緊張素基因啟動子上-1734位點的NF-κB結合的p65/p50表達增加，而維生素D可以通過穩定IκBα蛋白而抑制這種結合，從而抑制血管緊張素的表達。因此，認為維生素D及類似物可以通過抑制RAS而阻止糖尿病腎病腎臟損害。

目前有兩項臨床隨機對照研究證實VDRA可以有效地治療糖尿病腎病。第一項研究是de Zeeuw等[11]發現糖尿病腎病患者在血管緊張素轉化酶抑制劑聯合帕立骨化醇治療，可以減輕尿蛋白，但這種作用呈劑量依賴的，并隨著停藥而消失。但是該研究也存在著不足。Kim等[12]證明了在已服用RAS系統阻滯劑的2型糖尿病腎病患者中口服維生素D3可以降低蛋白尿及TGF-β1水平，服藥第2個月及第4個月，發現不管CKD分期如何，尿微量白蛋白、尿TGF-β1下降，維生素D缺乏或不足的患者血清25-(OH)D升高，提示維生素D3對維生素D缺乏或不足的2型糖尿病腎病患者有降蛋白尿作用，觀察期間未發現有高鈣血癥不良反應。但該研究觀察的病例數少，時間短，需要大型的臨床研究來證實其結果。

5 小結

維生素D不僅可以促進骨骼礦化，對糖尿病腎病、糖尿病大血管病變、糖尿病視網膜病變有保護作用。維生素D的合適水平目前尚未達成共識，但一般認為30μg/L（75nmol/L）比較合適，雖然VDRAs有減少蛋白尿的作用，但對于延緩終末期腎病的發生仍有待進一步研究，期待有更大規模、更長期的隨機對照臨床試驗。