地諾孕素治療子宮腺肌癥的研究進展

張凱麗，汪期明

子宮腺肌癥是子宮內膜侵入子宮肌層，引起結締組織彌漫性或局限性增生，在育齡期女性中較常見的疾病。其以進行性痛經、月經量多、經期延長及不孕為主要癥狀。目前診斷主要依靠臨床癥狀及相關影像學如超聲和磁共振檢查。近幾年隨著影像診斷水平的提高及多次妊娠、人流等宮腔操作的增多，子宮腺肌癥的發病率呈逐年上升趨勢，并且年輕化，最新子宮腺肌癥專家共識中顯示子宮腺肌癥的發病率為7%～23%，嚴重影響女性的健康及生活。

1 子宮腺肌癥的治療方案及弊端

子宮腺肌癥是一種雌激素依賴性疾病，其治療方案主要有：（1）外科手術治療。癥狀性子宮腺肌癥的最終治療是子宮切除術，雖然涉及子宮內膜切除術、腹腔鏡子宮肌層電凝術或切除術的保守手術已被證明對超過50%的患者有效，但到目前為止，對于有生育要求及希望保留其功能的子宮腺肌癥患者的最合適的治療方法還沒有一致的意見。（2）促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑，因其低雌激素副作用，如骨密度降低、血管舒縮綜合征及情緒波動等較明顯，且一般治療6 個月為一療程，停藥后存在極高的復發率。因此，GnRHa 的長期治療應限于對其他藥物效果欠佳的患者和手術高?；虼嬖谑中g禁忌患者，應酌情使用反向添加來最大限度地減少副作用。（3）口服避孕藥，在高齡、吸煙、肥胖和高血壓等患者中使用，存在較高的血栓形成風險，且在某些情況下會增加腺肌癥的體積。（4）左炔諾孕酮宮內緩釋系統，因能夠提供激素抑制來改善癥狀，同時降低副作用，使患者能夠保持未來的生育能力，其已被證明可以減少或消除痛經癥狀，減少月經過多，僅治療3個月后就能提高血細胞比容濃度。但左炔諾孕酮宮內緩釋系統使用過程中易發生子宮增大、環移位或脫落等情況而導致治療中止。

考慮到停止藥物治療后的復發率高，迫切需要一種可以長期使用直至絕經的藥物。而且子宮腺肌癥不再被認為是40 歲以上女性的典型疾病，大約30%的年輕女性患有子宮腺肌癥。在接受輔助生殖技術的40 歲以下不孕婦女中，有22%被診斷為子宮腺肌癥。此外，子宮腺肌癥通常與其他婦科病共存，如子宮內膜異位癥和子宮肌瘤，因此，這類患者應考慮在保持或恢復生育能力和控制臨床癥狀的保守治療[1-2]。

2 地諾孕素治療子宮腺肌癥的原理

地諾孕素對孕酮受體具有高選擇性，其可以減少雌激素內源性生成，長期使用地諾孕素可產生低雌激素、高孕激素的內分泌環境，使異位內膜萎縮。同時，地諾孕素已被證明能抑制子宮內膜異位癥子宮內膜干細胞的增值，并能降低細胞表面積及密度。近幾年的研究表明地諾孕素從以下途徑治療子宮腺肌癥：（1）地諾孕素直接抑制增殖，誘導凋亡，作用于子宮腺肌癥[3-4]。已有證據表明，孕激素與左炔諾孕酮宮內釋放系統（LNGIUS）的局部給藥減少了異位和在位子宮內膜上皮細胞的增殖。目前的研究表明，口服地諾孕素對子宮腺肌癥的細胞增殖有類似的抑制作用，且認為口服地諾孕素可以減少子宮腺肌癥和子宮內膜異位癥的細胞增殖，盡管這種減少是由于地諾孕素的直接作用還是由于無排卵仍不確定。（2）降低神經生長因子表達和神經纖維密度[5]。接受地諾孕素治療3 個月后的患者子宮切除術后采集的子宮樣本與未接受治療的子宮樣本相比，顯示出組織學特征的顯著變化，經過治療的子宮腺肌癥組織中增殖的上皮細胞比例明顯較低，神經生長因子表達和神經纖維密度明顯減少。據報道，在子宮腺肌癥中，神經生長因子在神經可塑性和神經支配中起著關鍵作用，這可能是子宮腺肌癥相關疼痛的原因。（3）子宮腺肌癥患者口服地諾孕素可使子宮浸潤性自然殺傷細胞的數量增加[6]，然而子宮內膜間質及異位子宮內膜殺傷細胞數量并未增加，沒有觀察到巨噬細胞和NK細胞數量的差異。（4）地諾孕素能引起卵巢功能輕度抑制，有輕微的低雌激素效應[7]，這是地諾孕素治療子宮內膜異位癥的原理，因子宮腺肌癥與子宮內膜異位癥有同源性，因此對腺肌癥也有效。這可以解釋地諾孕素在治療子宮腺肌癥中對腺肌瘤的大小或子宮的大小沒有顯著的抑制，但確能有效改善疼痛癥狀。另有研究表明地諾孕素可通過降低抗凋亡基因NF-B、Bcl-2 和Bcl-XL的表達，發揮誘導異位內膜間質細胞凋亡的作用[8]；地諾孕素對TNF-和IL-8 表達具有顯著的下調作用[9]。這說明地諾孕素不僅誘導細胞的凋亡，同時抑制子宮內膜組織的黏附和種植，減少局部新生血管的形成，從而達到緩解癥狀，延緩病情發展的目的。這些發現都是支持地諾孕素治療子宮腺肌癥相關疼痛癥狀有效的臨床證據。

3 地諾孕素治療子宮腺肌癥的臨床應用

已經確定地諾孕素對子宮內膜異位癥相關盆腔疼痛的療效，因子宮腺肌癥與子宮內膜異位癥有同源性，近幾年，針對地諾孕素治療子宮腺肌癥的研究逐漸增多。2014 年日本一項長達24 周的初步研究表明2 mg/d 劑量的地諾孕素治療8 周以上能有效緩解子宮腺肌癥的盆腔疼痛，并降低血清CA-125 和CA19-9水平[10]。2017 年日本一項III 期、隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照研究，68 名患者隨機分為地諾孕素組（35 名）及安慰劑組（33 名）。其中地諾孕素組的疼痛及鎮痛藥使用較安慰劑組有明顯優勢。MOS 36 項簡表健康調查顯示了身體疼痛分量表的典型變化[11]。多項研究表明地諾孕素能有效改善子宮腺肌癥的痛經、腰骶部疼痛、性交痛，改善生活質量。但在子宮大小、血紅蛋白、血清雌二醇水平方面無明顯變化[10-11]。Matsushima 等[12]研究表明地諾孕素能有效抑制子宮腺肌癥經GnRHa治療后月經過多、痛經和慢性盆腔疼痛的復發。Fawzy 等[13]研究表明地諾孕素和醋酸曲普瑞林在治療性交困難和慢性盆腔疼痛方面的療效相似，醋酸曲普瑞林在控制月經過多和縮小子宮體積方面更有效。Hassanin 等[14]近期研究了地諾孕素及口服避孕藥（COCs）治療子宮腺肌癥相關癥狀的療效和安全性，結果證明兩組均可有效治療子宮腺肌癥相關癥狀，而地諾孕素組更有效。子宮體積和子宮動脈血流量的減少可能是治療有效果的原因。但同時地諾孕素組具有更高的副作用風險。

綜上所述，地諾孕素治療子宮腺肌癥效果明確，且應用逐漸廣泛，是子宮腺肌癥患者緩解痛經的有效治療藥物之一。地諾孕素的低雌激素效應比促性腺激素釋放激素激動劑的低雌激素效應更少，對雌激素依賴性疾病患者的骨代謝影響最小，副作用更少。地諾孕素可能是治療子宮腺肌癥患者絕經前盆腔疼痛的一種有價值的替代藥物，嘗試地諾孕素或與之聯合的保守治療具有可行性，值得廣泛借鑒和推廣。

4 地諾孕素治療子宮腺肌病的副作用及注意事項

應用地諾孕素治療子宮腺肌癥的患者被認為有較高的子宮出血風險，其機制尚不明確，但通常表現為點滴出血或突破性出血，平均血紅蛋白濃度保持在正常范圍內，很少有需要緊急干預（如輸血）或導致地諾孕素治療中斷的嚴重生殖器出血病例。且隨著治療的繼續，子宮出血的時長和強度會減少。大多數婦女對這一癥狀耐受良好，因子宮出血而停止治療的情況比較少見。Nagata 等[15]研究表明，年齡（＜38 歲）、治療前血紅蛋白（＜12 g/dl）、子宮體積、血清E2 水平可能是地諾孕素治療子宮腺肌癥期間子宮出血的危險因素。Matsubara 等[16]研究表明亞型I（固有）子宮腺肌癥可能是接受地諾孕素治療患者嚴重出血風險的預測因素。2020 年Takamura 等[17]報道了一例使用抗凝治療后的子宮腺肌癥患者使用地諾孕素治療過程中大出血休克的病例，提示婦科醫生在給患者使用地諾孕素時需重點詢問抗凝藥物使用史，對于這類患者需更加謹慎。且在地諾孕素治療過程中，應對患者進行密切隨訪，如有持續的陰道出血需及時更改治療劑量或方案，避免此類大出血的發生。最近幾項研究表明，GnRHa治療后再進行地諾孕素治療，即所謂的序貫方法，可能會降低地諾孕素治療期間子宮出血的發生率。

綜上所述，地諾孕素的主要副作用是子宮出血，患有子宮腺肌癥的患者被認為具有更高的風險。此外，地諾孕素的副作用還有潮熱，在使用2 mg/d 劑量時，仍有少數患者存在潮熱失眠等雌激素抑制的癥狀，而1 mg/d 的治療劑量使潮熱的副作用更加不明顯。地諾孕素在治療子宮腺肌癥過程中，也有輕微頭痛、腹脹及睡眠障礙等副作用，但很少有因此而中止治療的案例。

5 展望

近些年子宮腺肌癥的發病人群逐漸年輕化，育齡期女性患病率呈上升趨勢，且隨著越來越多的女性認識到子宮完整性的重要性及對生活質量要求的提高，女性對于保留子宮的意愿更加強烈，因此保守性治療在子宮腺肌癥中起至關重要的作用。并且治療子宮腺肌癥是一場持久戰，對于保守性手術或左炔諾孕酮宮內緩釋系統治療后復發的患者，藥物控制成為她們較好的選擇。而對于使用復方口服避孕藥有禁忌證及使用GnRHa副作用高等這類患者，地諾孕素及依托孕烯皮下埋植這類對雌激素及肝功能、骨密度影響小的藥物，就成為了比較合適的選擇。對于子宮腺肌癥這類高發病率疾病，筆者認為臨床上應根據女性的年齡、生殖狀況和臨床癥狀制定終身管理計劃。其中藥物、手術及輔助生殖可單獨或聯合發揮作用，如子宮腺肌癥或內異癥術后口服地諾孕素鞏固治療，GnRHa 治療后聯合地諾孕素治療防止復發等，達到控制患者癥狀的目的。且部分患者可考慮使用1mg/d地諾孕素這一最低劑量控制癥狀，以最小的副作用平穩的過度到圍絕經期，可顯著提高患者的生活質量。