發熱伴血小板減少綜合征合并腦部癥狀患者臨床資料分析

郭 倩，龔 磊，朱 夢，孫袁芳，何 軍，盧思琦，張 磊，呂 勇，吳家兵,

發熱伴血小板減少綜合征(Severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS)是由發熱伴血小板減少綜合征病毒(Severe fever with thrombocytopenia syndrome vires，SFTSV)感染的一種新發蜱傳疾病[1]。中國首次發現并分離出該病毒，根據國際病毒分類委員會(ICTV)的最新報告，已正式更名為大別班達病毒(Dabiebandavirus)，屬于白纖病毒科(Phenuiviridae)班達病毒屬(Bandavirus)[2]。臨床表現包括發熱、白細胞減少、血小板減少、牙齦出血、血尿、胃腸道出血等癥狀，可伴有肝、腎、心臟等功能損傷，病情嚴重者可因休克、呼吸衰竭、多器官功能障礙、中樞神經系統受累等死亡[3-5]。據估計，病死率可能在9.5%～15.2%[6]。

SFTSV感染累及中樞神經系統引發的頭痛、精神錯亂、癲癇發作等癥狀，我們統稱為SFTS合并腦部癥狀，其病死率為44.7%[7]。目前，SFTS合并腦部癥狀的研究較少，相關定義及發病機制尚不明確。多項研究報道，細胞因子水平升高可能在SFTS合并腦部癥狀發病機制中發揮重要作用[8]。然而，關于SFTS合并腦部癥狀患者的臨床特征及疾病進展情況的資料仍然有限。本文通過對安徽省的4家醫院收治的SFTS患者進行了回顧性調查，分析其臨床特征及變化規律，為提高SFTS救治能力提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選取安徽省3個城市4家收治SFTS患者的醫院作為研究現場，回顧性收集2013年1月至2018年6月收治的SFTS患者的住院信息，包括人口統計學特征(就診醫院、性別、職業、年齡、住院時長、從發病到入院時間間隔)、臨床表現(發熱、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、肌肉酸痛、頭痛、畏寒、乏力、結膜充血、牙齦出血)及動態實驗室參數(包括血常規、生化和凝血功能)。

所有患者入院時及住院期間定期采集血清標本，進行血液學和生化檢查，密切監測臨床進展，共48個實驗室參數。血常規指標包括:白細胞(WBC)、中性粒細胞(GRA)、淋巴細胞百分比(LYNP)、淋巴細胞計數(LYM)、紅細胞(RBC)、血紅蛋白(HGB)、紅細胞壓積(HCT)、血小板(PLT)、網織紅細胞計數(RET)、網織紅細胞百分比(RETP)。血液生化指標包括:總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、總膽紅素(TB)、前白蛋白(PA)、總膽汁酸(TBA)、尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)、尿酸(UA)、空腹血糖(GLU)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、C-反應蛋白(CRP)、線粒體天冬氨酸轉氨酶(ASTM)、淀粉酶(AMY)、鉀(K)、鈉(Na)、氯(Cl)、鈣(Ca)、鎂(Mg)、磷(P)、二氧化碳結合力(CO2CP)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CKMB)、乳酸脫氫酶(LDH)、羥基丁酸脫氫酶(HBDH)、降鈣素原(PCT)、肌紅蛋白(MB)。凝血功能指標包括:凝血酶原時間(PT)、國際歸一化比(INR)、凝血酶原活動度(PTA)、活性部分凝血酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(DD)、血清纖維蛋白降解產物(FDP)。

1.2 研究方法 收集SFTS患者住院資料，根據其是否合并腦部癥狀，分為合并腦部癥狀組和未合并腦部癥狀組。比較分析兩組患者人口統計學特征、臨床表現、實驗室參數之間的差異。

1.3 診斷標準

1.3.1 SFTS確診病例 診斷符合2010年10月衛生部印發的《發熱伴血小板減少綜合征防治指南(2010版)》標準[9]。滿足以下條件之一：1)病例標本新型布尼亞病毒核酸檢測陽性；2)檢測新型布尼亞病毒IgG抗體陽轉或恢復期滴度較急性期4倍以上增高；3)分離到新型布尼亞病毒。

1.3.2 SFTS合并腦部癥狀病例 患者在符合上述SFTS確診病例診斷標準的基礎上，出現意識障礙(包括嗜睡、頭昏、昏迷等)或腦膜刺激征陽性等相關腦部癥狀者。確認無腦部癥狀證據的SFTS患者定義為未合并腦部癥狀SFTS患者[7,10]。

1.3.3 納入排除標準 SFTS患者診斷均符合2010年10月衛生部印發的《發熱伴血小板減少綜合征防治指南(2010版)》標準[9]。排除SFTS發病之前具有意識障礙或腦膜刺激陽性等腦部癥狀相關臨床表現的患者。

1.3.4 臨床分期 參照Gai ZT等[11]首次提出的將SFTS臨床病程分為發熱期 (病程1～7 d)、多器官功能障礙期 (病程8～13 d)、恢復期 (病程13 d以后) 3個階段。

2 結 果

2.1 SFTS患者的人口統計學和臨床特征 共收集來自4家醫院的208例SFTS患者，其中合肥市某醫院A 34例(16.35%), 合肥市某醫院B57例(27.40%),巢湖市某醫院39例(18.75%)，六安市某醫院78例(37.50%)。所有的患者平均年齡為(63.50±11.23)歲；男女性別比為1∶1；中位住院時間為10.00(6.00)d；從發病到入院時間間隔中位數為5.00(4.00)d；90.38%(188例)患者為農民；9.13%(19例)患者最終死亡。入院時臨床表現以發熱、乏力、頭痛和胃腸道癥狀等流感樣癥狀為主。

在SFTS患者中，62例(29.81%)患者在住院期間出現中樞神經系統癥狀，并發展為臨床診斷SFTS合并腦部癥狀。4家醫院SFTS患者腦部癥狀的發生率具有統計學差異(χ2=11.330，P=0.010)。與未合并腦部癥狀組相比，合并腦部癥狀死亡所占比例較高 (17.74%vs5.48%)，且差異具有統計學意義(χ2=7.884，P<0.001)。詳見表1。

表1 SFTS患者的人口統計學和臨床特征分析結果Tab.1 Analysis of demographic and clinical features of SFTS patients

2.2 SFTS合并腦部癥狀和未合并腦部癥狀患者的實驗室參數比較 比較2組患者整個住院期間的實驗室參數變化發現，SFTS合并腦部癥狀患者GRA、BUN、CREA、CRP和PCT高于未合并腦部癥狀組，而LYNP、LYM、PLT、TP、ALB、AMY和CO2CP低于未合并腦部癥狀組，并且差異均具有統計學意義(均P<0.05)。

在發熱期(病程1～7 d)，相較于未合并腦部癥狀患者，合并腦部癥狀的SFTS患者在疾病早期其BUN(Z=2.084，P=0.037)、CREA(Z=-2.698，P=0.007)、CRP(Z=-3.209，P=0.001)等更高，而PLT(Z=-2.469，P=0.014)、ALB(t=2.172，P=0.032)、CO2CP (Z=-2.245，P=0.025)等相對較低。

多器官功能障礙期，即發病后的8～13 d。在這一階段，合并腦部癥狀組的GRA(Z=-2.346，P=0.019)、CRP(Z=-2.605，P=0.009)、Ca(Z=-2.807，P=0.005)等高于未合并腦部癥狀組。相比之下，RET(Z=-2.329，P=0.020), AMY(Z=-2.144，P=0.032)等低于未合并腦部癥狀組。

恢復期(病程13 d以后)，合并腦部癥狀組的PLT(Z=-2.856，P=0.004)、AMY(Z=-2.586，P=0.010)低于未合并腦部癥狀組，CK(Z=-2.007，P=0.045)高于未合并腦部癥狀組。詳見表2。

2.3 SFTS合并腦部癥狀和未合并腦部癥狀患者的實驗室參數動態變化 對整個臨床進展過程中差異有統計學意義的實驗室參數進一步分析發現，所有SFTS患者LYNP、AMY、PCT水平始終偏高，而ALB水平始終偏低。SFTS合并腦部癥狀患者在發病初期BUN和CREA遠高于正常水平，CO2CP低于正常水平，而在未合并腦部癥狀的SFTS患者中，這3項指標均在正常范圍內(圖1)。

注：各項指標以M(P25，P75)表示，X軸為發病日程；GRA，中性粒細胞百分比；LYNP，淋巴細胞百分比； LYM, 淋巴細胞計數；PLT，血小板；TP, 總蛋白；ALB, 白蛋白；BUN ，尿素氮；CREA, 肌酐；CRP，C-反應蛋白；AMY, 淀粉酶；CO2CP, 二氧化碳結合力；PCT, 降鈣素原。圖1 合并腦部癥狀組與未合并腦部癥狀組SFTS患者12個實驗室參數的動態變化Fig.1 Dynamic profiles of 12 laboratory parameters in patients with SFTS with or without brain symptoms

3 討 論

SFTS缺乏特效治療藥物及針對性疫苗，早期診斷、對癥治療、積極預防并發癥發生是降低病死率的關鍵。與其他研究結果相似[12]，我們報道了SFTS合并腦部癥狀的病死率為17.74%，顯著高于未合并腦部癥狀SFTS患者。提示SFTS合并腦部癥狀患者更有可能發生嚴重后果，病死率較高。對比分析2組人群的人口學特征和臨床表現資料，合并腦部癥狀患者的年齡略高于未合并腦部癥狀患者。2組患者入院時均出現發熱、畏寒、乏力等臨床表現，因此，在疾病初期僅根據臨床表現很難將可能發展為合并腦部癥狀的SFTS患者識別。臨床上需要密切關注患者疾病進展狀態，結合相關實驗室指標，盡早發現可能合并腦部癥狀SFTA患者。另外，我們發現不同醫院SFTS合并腦部癥狀的檢出率存在差異，這可能與病人入院時病情嚴重程度、病毒載量以及個體自身免疫水平有關[13]。

SFTSV可累及多系統和器官，隨疾病進展，相應的實驗室參數變化存在差異。通過對比2組患者不同臨床分期實驗室指標發現，整個病程中，合并腦部癥狀患者GRA、BUN、CREA、CRP和PCT較高，而LYNP、LYM、PLT、TP、ALB、AMY和CO2CP較低(均P<0.05)。普遍認為，SFTS患者合并腦部癥狀常發生在疾病早期，以發病的第5～6 d多見[7,11]。對比早期各實驗室參數，合并腦部癥狀的SFTS患者BUN、CREA、UA、CRP、PCT更高，而LYNP、PLT、TP、ALB、CO2CP、FDP較低。實驗室參數動態監測數據顯示，SFTS合并腦部癥狀患者的早期BUN和CREA遠高于正常水平，CO2CP低于正常水平，而在未合并腦部癥狀的SFTS患者中，這3項指標均在正常范圍內。綜合以上結果，提示發病早期應重點監測上述3個實驗室參數，以期盡早識別可能發展為合并腦部癥狀的SFTS患者。此外，BUN、CREA和CO2CP水平異常也反映了個體存在一定程度腎損傷。

與以往的研究相似[14-17]，我們發現病毒在早期首先入侵血液系統，LYNP升高，PLT降低。隨后SFTS患者表現為肝、腎等多器官功能障礙，ALB低于正常水平并且降至整個病程的最低值，而AMY、PCT水平升高。在此階段，雖然SFTS合并腦部癥狀組與未合并腦部狀組的GRA、LYNP、RET、AMY、Ca、TB和CRP水平存在差異，但與正常參考范圍相比，前5個實驗室參數在兩組間均表現為正?；虍惓?，TB和CRP水平則在合并腦部癥狀組更高，且超出正常范圍上限，提示合并腦部癥狀的患者器官損傷、感染情況更嚴重。進入恢復期后，存活患者逐漸康復，大部分臨床參數恢復正常，但AMY水平依然高于正常參考范圍，并且合并腦部癥狀組含量更高。有研究推斷，AMY水平升高可能與SFTS發病機制“細胞因子風暴”有關，細胞因子對急性胰腺炎起作用，導致AMY升高[18]。綜上，SFTS合并腦部癥狀的患者其肝、腎、胰腺等器官功能損傷更加嚴重。臨床上應盡早發現SFTS合并腦部癥狀患者，積極治療，有效防止其他并發癥的發生。

Cui N等[7]和Kim UJ等[19]通過RT-PCR從SFTS合并腦部癥狀患者腦脊液中成功分離出SFTSV，但目前尚不能確認該病的發病機制就是由SFTSV引起。既往研究報道[20]，在動物實驗中，漢坦病毒入侵大腦可引起BALB /c乳鼠大腦神經(主要是皮質層和海馬部位)細胞凋零，提示SFTS的神經損傷可能也是由病毒的入侵所致。此外，還發現克里米亞-剛果出血熱(Crimean-Congo haemorrhagic fever，CCHF)病毒可以感染大腦，該病毒同屬布尼亞病毒科的蜱傳病毒[21-22]。未來仍需要對SFTS合并腦部癥狀患者的發病機制進一步研究。

合并腦部癥狀是SFTS嚴重并發癥之一，病死率較高。本研究比較分析不同臨床分期SFTS合并腦部癥狀患者的人口學特征、臨床表現和實驗室參數間的差異，輔助臨床醫生診斷并及早發現可能發展為合并腦部癥狀的SFTS患者，從而采取更有效的預防措施，最終降低病死率。我們的研究結果表明：在SFTS患者住院期間應密切監測實驗室參數變化，尤其是早期BUN、CREA和CO2CP，一旦發現異常，應考慮是否合并腦部癥狀，提前預防并發癥的發生，減少重癥和死亡病例。另外，住院期間治療藥物可能會對實驗室參數及病理變化時間節點產生影響，但我們的結論對臨床治療仍具有重要指導意義。

利益沖突：無

引用本文格式：郭倩，龔磊，朱夢，等. 發熱伴血小板減少綜合征合并腦部癥狀患者臨床資料分析[J]. 中國人獸共患病學報，2022，38(11)：1023-1030. DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2022.00.151