寧泌泰膠囊治療精液不液化臨床療效的Meta分析

劉柘君 劉振權 沈真如 佟科錦 于淑俊 唐 田 王帥強 湯軼波*

1.北京中醫藥大學中醫學院，北京 100029；2.北京中醫藥大學中藥學院，北京 100029；3.國家中醫體質與治未病研究院，北京 100029

精液不液化是指在室溫下，男性禁欲3～5天后排出的精液60 min內不能產生液化的現象[1]。正常情況下，男性射精時精液即為一種均勻粘稠的液體狀態，隨后變為凝膠果凍狀，5～20 min后再次液化為液體狀態[2]，一開始的液體狀態有利于男性順利射精，而后的凝膠果凍狀便于精液在女性陰道的停留，再次的液化有利于精液中精子的釋放，利于宮頸內的充分運動，促進精卵的結合。因此一旦精液無法產生液化時，則會導致精液的凝集，影響精子的在女性宮頸內的有效運動，最終導致不孕不育[3]。該病多與慢性前列腺炎、生殖系統感染和精索靜脈曲張等因素相關，因此目前西醫治療主要從喹諾酮類抗生素入手[4]，但長期服用會在一定程度上導致不良反應。近年來，中成藥、中藥組方治療精液不液化的臨床試驗報道數量增加，如寧泌泰膠囊，前期研究結果顯示寧泌泰膠囊可以明顯改善患者精液的各個參數指標，且相較于西藥臨床療效更好，但是缺乏治療精液不液化的系統評價，因此本研究收集篩選寧泌泰膠囊治療精液不液化的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)對臨床療效進行Meta分析，為將來精液不液化的臨床治療提供循證醫學證據。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索 以“精液不液化”“寧泌泰膠囊”“隨機對照實驗”檢索中國知網(CNKI)、萬方(Wanfang)、維普(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(SinoMed)；以“Semen of non-liquefaction”“Ningbitai Capsules” “randomized controlled trial(RCT)”檢索Pubmed、Web of Science，通過主題詞和自由詞結合方式檢索，檢索時間從建庫日期到2021年11月。

1.2 文獻納入標準

1.2.1 研究類型 公開發表的中英文臨床RCT，不限定是否使用盲法。

1.2.2 研究對象 RCT所納入的符合精液不液化診斷的男性受試者(年齡≥18歲)。

1.2.3 干預措施 ①實驗組用藥為寧泌泰膠囊(貴陽新天藥業股份有限公司，國藥準字Z20025442，膠囊劑，規格0.38 g/粒，3～4粒/次，3次/d)或寧泌泰膠囊聯合西藥，對照組僅西藥常規治療。②文獻類型為RCT。③用藥方式為口服。

1.3 文獻排除標準 ①重復發表的文獻;②原始數據資料不全的文獻;③醫案報道、動物實驗、文獻綜述及經驗總結等文獻;④用藥方式為注射給藥或直腸給藥。

1.4 文獻篩選與質量評價 兩位研究員各自參考文獻納入標準及排除標準對文獻進行篩選，交叉核對后若意見不統一則由第三人進行判斷。質量評價采用Cochrane風險評估工具評估偏倚風險，用“高風險”“低風險”“不確定”對各項內容的偏倚風險逐一進行評價。

1.5 研究結局指標 主要觀察指標為臨床有效率，次要觀察指標為精液液化時間、前向精子運動率、精子活力、精子活率、精子濃度、精液量及精子正常形態率，共8個結局指標。

1.6 統計學處理 采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。二分類資料采用比值比(odds ratio，OR)及95%可信區間(confidence interval，CI)表達，連續性變量資料采用加權均數差(standard mean difference，SMD)及95% CI表達。并對納入文獻進行異質性分析，當P>0.1或I2≤50%時表示研究之間異質性小，采用固定模型進行Meta分析；當P≤0.1或I2>50%時表明研究之間異質性大，采用隨機模型進行Meta分析。對異質性較大的數據進行敏感性分析，剔除異質性較大的研究，若異質性明顯但無法判斷異質性來源時則進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 根據“1.1”項檢索方法共檢測到45篇文獻，按照“1.2”項納入標準及“1.3”項排除標準進行篩選，最終納入6篇文獻[5-10]。篩選流程如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征 納入的6篇文獻中，有1篇文獻[6]中的RCT是三組進行比較，將三組拆分后分別與對照組進行比較，并命名為A、B，因此共納入7項RCT。納入的樣本總數575例，實驗組313例，對照組262例，詳見表1。

表1 納入RCT基本特征

2.3 偏倚風險評估結果 對納入文獻的隨機情況、盲法等基本情況制作的偏倚風險圖和偏倚風險總結如圖2、圖3所示。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床療效有效率 共有5項RCT[6-7,9-10]對臨床有效率進行了評價，異質性檢驗結果為P=0.57，I2=0%，說明各個研究之間不存在異質性，因此使用固定效應模型分析得出：[OR=3.84，95% CI(2.24，6.57)，P<0.00001]，說明寧泌泰膠囊治療組臨床療效優于對照組，差異具有統計學意義。具體分析結果如圖4所示。

圖2 偏倚風險圖

圖3 偏倚風險總結圖

圖4 臨床療效的Meta分析森林圖

2.4.2 精液液化時間 共有5項RCT[5-8]對患者精液液化時間進行了評價，異質性檢驗結果為P<0.00001，I2=91%，說明各個RCT之間存在高度異質性，其異質性來源可能與各個RCT之間患者的治療后精液液化時間的較大差異相關，因此使用隨機效應模型分析得出SMD=-0.70，95% CI(-1.37，-0.03)，Z=2.03，P=0.04，說明寧泌泰膠囊在降低精液液化時間方面優于對照組，差異具有統計學意義。具體分析結果如圖5所示。

圖5 精液液化時間的Meta分析森林圖

2.4.3 前向精子運動率 共有3項RCT[7-8,10]對患者前向精子運動率進行了評價，異質性檢驗結果為P=0.79，I2=0%,說明各個RCT之間不存在異質性，因此使用固定效應模型分析得出SMD=1.14，95% CI(0.90，1.37)，P<0.00001，說明寧泌泰膠囊治療組在增加前向精子運動率方面優于對照組，差異具有統計學意義。具體分析結果如圖6所示。

2.4.4 精子活力 共有4項RCT[5,7,9-10]對患者精子活力進行了評價，異質性檢驗結果為P<0.00001，I2=87%，說明各個RCT之間存在偏高異質性，因此使用隨機效應模型分析得出SMD=0.91，95% CI(0.29，1.54)，Z=2.86，P=0.04，說明寧泌泰膠囊在提高精子活力方面優于對照組，差異具有統計學意義。具體分析結果如圖7所示。

圖6 前向精子運動率的Meta分析森林圖

圖7 精子活力的Meta分析森林圖

2.4.5 精子活率 共有2項RCT[9-10]對患者精子活率進行了評價，異質性檢驗結果為P=0.37，I2=0%,說明各個RCT之間不存在異質性，因此使用固定效應模型分析得出SMD=0.49，95% CI(0.29，0.88)，P<0.0001，說明寧泌泰膠囊治療組在提高精子活率方面優于對照組，差異具有統計學意義。具體分析結果如圖8所示。

圖8 精子活率的Meta分析森林圖

2.4.6 精子濃度 共有4項RCT[5,7-8,10]對患者精子濃度進行了評價，異質性檢驗結果為P<0.00001，I2=94%,說明各個RCT之間存在高度異質性，敏感性分析表明是參考文獻[7]導致結果產生高度異質性，因此應剔除并將剩余3項RCT[5,8,10]再次進行Meta分析，異質性結果顯示為P=0.68，I2=0%，使用固定效應模型分析得出SMD=0.24，95% CI(0.02，0.46)，P=0.03，說明寧泌泰膠囊治療組在提高精子濃度方面優于對照組，差異具有統計學意義。具體分析結果如圖9所示。

圖9 精子濃度的Meta分析森林圖

2.4.7 精液量 共有4項RCT[5,7-8,10]對患者精液量進行了評價，異質性檢驗結果為P=0.03，I2=87%，說明各個RCT之間存在異質性，因此使用隨機效應模型分析得出SMD=0.66，95% CI(0.31，1.00)，Z=3.72，P=0.0002，說明寧泌泰膠囊在增加精液量方面優于對照組，差異具有統計學意義。具體分析結果如圖10所示。

圖10 精液量的Meta分析森林圖

2.4.8 精子正常形態率 有2項RCT[5,7]對患者精子正常形態率進行了評價，異質性檢驗結果為P=0.18，I2=44%,說明各個RCT之間存在較小異質性，因此使用固定效應模型分析得出：[SMD=0.66，95%CI(0.36，0.96)，P<0.001]，說明寧泌泰膠囊治療組在提高精子正常形態率方面優于對照組，差異具有統計學意義。具體分析結果如圖11所示。

圖11 精子正常形態率的Meta分析森林圖

3 討論

精液的凝固和液化是一種正常的生理現象，是保護精子生理功能的方式之一。西醫目前認為，精液的凝固和液化是精囊腺產生的凝固蛋白及前列腺分泌的蛋白水解酶兩者先后作用的結果，因此當出現炎癥影響、組織損傷、激素分泌異常等原因造成前列腺和精囊腺病變引發功能紊亂時，則會導致蛋白水解酶和凝固蛋白分泌障礙活性下降，造成雙向動態平衡的失衡，引起精液不液化的發生[11-12]，臨床上常采用抗生素和維生素進行抗感染和抗氧化治療，但療效均不理想[13]。中醫文獻中對于精液不液化無具體病癥描述，可能與精寒、精熱等病癥相關[14]，根據《內經》“陽化氣，陰成形”的理論，現代中醫學認為精液屬于“津液”“陰津”，精液不液化則屬于“精滯”“精濁”范疇之內，病位主在腎，病因病機復雜多樣，多虛實寒熱混雜并涉及臟腑經絡[15]，常由腎陽不足、腎陰虧損、濕熱下注、陽虛水濕和氣血瘀阻等病理變化引起，最終導致腎氣化功能失常，造成精液不液化。因此，治療本病的關鍵在于恢復腎的陰陽平衡，促進其氣化功能[16]，治法常以溫腎散寒、利水化濁、滋陰降火、活血化瘀等法辨證施治。

寧泌泰膠囊是在經典苗方基礎上研制而成的中成藥，主要由四季紅、白茅根、大風藤、三顆針、仙鶴草、芙蓉葉和連翹7味藥組成。四季紅為君藥，能通經利尿，散結消腫；白茅根、大風藤、連翹為臣藥，能滋陰降火，清熱利尿；加之三顆針、芙蓉葉能清熱解毒、消腫排膿；仙鶴草能收斂止血、補虛殺蟲，以助藥效。全方諸藥合用具有利濕通淋，清熱解毒的功效[17]，能夠利濕不傷陰，驅邪不傷正，避免留邪之虞和傷正之弊。有藥理學研究[18]表明，寧泌泰膠囊具有抗炎作用，能夠明顯抑制與炎癥發生發展聯系密切的轉錄因子即抑制核轉錄因子-κB(NK-κB)的激活和表達，通過NK-κB通路抑制炎癥反應過表達，減少炎癥造成的組織損傷。還有研究[19-20]表明，寧泌泰膠囊能夠通過抑制大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌的黏附能力和體外生物膜的形成，發揮較強的抑菌殺菌作用，并能一定程度上減輕支原體感染導致的慢性前列腺炎炎癥反應程度，提高患者支原體培養轉陰率。此外寧泌泰膠囊還能松弛膀胱平滑肌減輕神經信號刺激，減輕尿道口平滑肌痙攣，改善膀胱刺激癥狀，減輕腫脹程度利于腺管通暢促進腺體分泌[21]。據此，寧泌泰膠囊一方面通過抗菌抗炎作用，改善前列腺炎癥反應程度，促進前列腺上皮細胞功能的恢復，利于上皮細胞對于蛋白水解酶等液化因子的合成和分泌，調節液化因子占比，縮短精液液化時間；另一方面通過松弛膀胱平滑肌，抑制腺體纖維組織增生，促進腺體分泌和保持腺管通暢，增加射精時前列腺液的比例，增加精液中蛋白水解酶等液化因子的含量，縮短精液液化時間[22]。

Meta分析結果表明寧泌泰膠囊治療精液不液化在臨床療效、降低液化時間、增加前向精子運動率、提高精子活力和活率、提高精子濃度和精液量以及提高精子正常形態率具有一定優勢，為今后寧泌泰膠囊治療精液不液化提供了新的理論依據。但本研究依舊存在一些不足之處：①納入的6篇文獻均為中文文獻且總體質量偏低，樣本量較少，未明確隨機研究具體方法，可能影響檢驗效能；②各個RCT受試者基礎情況、用藥療程、聯合用藥種類以及醫療機構資源均不同，導致某些指標存在較大異質性，對結果準確性有一定程度影響；③納入文獻未對不良反應進行報道，且未提及后續隨訪情況，一定程度上影響本研究可靠性。這些因素都一定程度上影響Meta分析結果，需今后進一步完善。

綜上所述，寧泌泰膠囊治療精液不液化有較好的臨床療效，能改善精液液化時間、前向精子運動率等多個檢測指標，治療效果優于西藥，但同時本研究存在局限性，會對Meta分析結果造成一定影響，因此后續應增加大樣本、多中心、雙盲、高質量的RCT對寧泌泰膠囊治療精液不液化的療效進行驗證，為精液不液化的臨床治療提供更可信的循證醫學證據。