肝細胞癌立體定向放射治療后腫瘤反應影像學評價

尹加偉，曹楨斌（通訊作者），黃寶勝，蘇維玲

（1.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院 醫學影像科，廣西 530000；2.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院 射波刀腫瘤治療中心，廣西 530000）

隨著精準放射治療技術的普及以及高級別臨床循證醫學證據的出現，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy，SRT）逐漸得到臨床的重視及更廣泛的應用［1］。影像學是SRT 后的臨床評估的重要組成部分，為了在后續影像上準確地解釋SRT 反應，有必要了解治療后HCC 及其周圍肝組織的變化。近十年，隨著SRT 在HCC 應用逐步增多，相應腫瘤反應及肝組織改變的影像學評價經驗也得到逐步積累。在本綜述中，主要闡釋SRT 后照射野內HCC腫瘤反應及照射野外肝實質局灶性反應的影像學表現，以幫助在臨床實踐中識別局部復發，同時介紹目前具有廣泛應用前景可以幫助預測SRT 后腫瘤反應的影像學生物標志物。

1 SRT 后的評估標準

歐洲肝臟研究協會（European Association for the Study of the Liver，EASL）標準、改良實體腫瘤反應評估標準（modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，mRECIST）、肝臟報告和數據系統（Liver Imaging Reporting and Data System，LIRADS）治療反應算法（Treatment Response Algorithm，TRA）是用于評估LRT 后腫瘤反應的主要評估標準，這些標準都使用影像學增強結果作為HCC殘留或復發的預測因子［2-4］。EASL、mRECIST 從病患層面利用腫瘤強化成分評估腫瘤反應，而不是包括非增強壞死成分的整個腫瘤體積。兩個標準之間的關鍵區別在于，mRECIST 標準使用一維測量，而EASL 標準使用二維直徑的乘積。LI-RADS TRA算法則專門設計用于幫助放射科醫生準確解釋經LRT 后的腫瘤反應，包括LR-TR Viable（治療后腫瘤生存）、LR-TR Equivocal（治療后不確定）、LR-TR Nonviable（治療后無生存）。這些評估標準都使用APHE 作為檢測治療后存活腫瘤病灶的影像學生物標志物，而當使用這些標準來評估SRT 后HCC 治療反應可能會產生對腫瘤存活的錯誤描述。因為持續性APHE 已被認為是SRT 后HCC 的預期成像特征，這種錯誤的分類可能會導致不必要的重新治療或負面的醫療管理，例如不必要地開始全身性、系統性的治療。目前，LI-RADS TRA 建議，如果SRT 后早期HCC 存在持續性APHE，則認為LRTR 不確定［5］。雖然這可能會導致后續影像學評估次數的增加，以及留下存活的腫瘤而不進行治療的可能性，但在通常情況下，HCC 緩慢生長特性可以有效緩解這種風險［6］。綜上，當使用現有主流的治療反應算法來解釋SRT 后的HCC 時，必須謹慎決策，尤其早期評價時，容易將腫瘤治療成功誤判為腫瘤穩定，可能會導致不適當的再次治療。

2 SRT 后影像學評估的時間間隔

在SRT 后HCC 治療反應評價的臨床環境中，重要的是要理解成像特征隨著時間推移而產生的變化，并且在評估腫瘤反應時必須考慮治療和成像之間的時間間隔［7］。HCC 對SRT 的成像反應通常表現為數月后強化程度和腫瘤大小的減少，治療反應影像評估的時機對于最大限度地減少假陰性反應至關重要，一般應在治療后每3 個月進行一次評估，治療后不到3 個月的評估影像可能會令人困惑。一方面，因為治療后早期會發生放射誘導的微靜脈閉塞，從而引發整個治療區廣泛的APHE［8］，這對SRT 療效的評估帶來不利影響；另一方面，3 個月內進行HCC 評估可能出現短暫性腫瘤體積增大［9］，這同樣會干擾腫瘤反應的正確判斷。2020 版中國HCC 放射治療專家共識提出SRT 后1.5 個月隨訪一次，以后每隔3 個月隨訪一次，2 年后原發灶和轉移灶都控制良好的情況下，每半年隨訪一次［10］。最近的一項研究建議，SRT 后的療效評估應至少在9 個月后進行，因為此時照射野內的腫瘤進展風險很低，而照射野外腫瘤進展的風險顯著增加［11］。綜上，過早地影像學評估SRT 后HCC 治療反應可能產生假性進展表現，干擾正確的腫瘤評估。但目前在影像學評估的時間間隔上尚未達成更廣泛的共識。

3 SRT 后腫瘤反應影像學表現

3.1 持續性的APHE 和WO

經SRT 后的HCC 增強模式會隨著時間推移而演變。Mendiratta-Lala 等（2019，2018）［12-13］的研究發現，75% 的HCC 接受SRT 后3-6 個月可以表現出持續性的APHE，并在6 個月后逐漸消失，但偶爾可以在SRT 后1 年時仍存在這種表現。Sanuki 等（2013）［14］的一項研究顯示，38 例HCC 接受SRT 后的影像學隨訪觀察中，APHE 完全消退的中位時間為5.9 個月（范圍為1.2-34.2 個月），3 個月、6 個月和12 個月后持續強化的比例分別為76%、33% 和29%。另一項包括35 名受試者的研究發現，所有患者在基線時均存在APHE，3 個月、6 個月和12 個月時分別為45.7%、25.7% 和8.6%［15］。此外，另外一項包含組織病理學證據的研究可能更具說服力。該研究篩選肝移植前行SRT 橋接治療10 例HCC 患者，納入標準為移植組織學HCC 壞死程度大于90%，或治療后1 年內甲胎蛋白降至正常，結果發現10 個病變中有4 個病灶在SRT 后12 個月內顯示出持續性APHE，10 個病灶中有9 個在12 個月內存在持續性WO［13］。Mendiratta-Lala 等（2019）［12］分析總結既往SBRT 治療后肝腫瘤組織病理學，發現照射野內毛細血管豐富的區域有許多淋巴細胞和異物巨細胞聚集，從而認為SRT 后腫瘤APHE 與放射誘導的炎性反應有關，隨著時間的推移，APHE 的逐步消失是繼發于輻射誘導的進行性細胞死亡和組織纖維化。綜上，短期隨訪中持續性APHE 和WO 的存在是SRT 后預期的影像表現，而且SRT 后APHE 會隨著時間緩慢消退。因此，持續性APHE并不一定表明存在臨床上有意義的存活腫瘤。

3.2 緩慢的形態學變化

不同于TACE、射頻消融等LRT，HCC 大小可以在治療后短期內出現較為顯著的變化，大多數經SRT 有效治療的HCC 大小變化緩慢，因為SRT 后主要通過輻射作用于腫瘤細胞遺傳物質誘導腫瘤死亡，靶組織凝固性壞死通常是一個相對緩慢的過程。因此，短時間間隔成像測量的HCC 大小變化往往并不明顯，甚至在3 月內會出現短暫的腫瘤體積增大［9］。Haddad 等（2016）［16］的研究報告顯示，SRT后3 個月時，HCC 大小明顯下降者僅為35%，9 個月時48% 出現下降，12 個月時下降者占54%。另一份研究在對接受SRT 的67 個HCC 病灶進行影像學隨訪，最初的12 個月內34% 病灶大小保持不變，66% 病灶大小出現縮小，沒有一個病灶出現增大［12］。Brook 等（2015）［17］的研究顯示，SRT 后早期隨訪時強化減弱但大小穩定的HCC 病灶在病理學評估中可能有明顯壞死。因此，在確定HCC 對SRT早期腫瘤反應時，比起增強的變化，大小的變化主要起次要作用。綜上，SRT 后早期HCC 大小可能無顯著變化，但應謹慎評估腫瘤的存活，相應的治療不應被認為是無效的。

3.3 局部復發的特征

目前，僅有少量研究顯示SRT 后局部復發的影像特征。Mendiratta-Lala 等（2020）［18］的研究發現，HCC 在SRT 后的影像學隨訪過程中突然出現病灶大小增加、病灶內APHE 增加以及新出現結節狀APHE 時應懷疑腫瘤原位復發。

3.4 局灶性肝實質反應

局灶性肝實質反應（focal liver reaction，FLR）是指位于SRT 照射野外肝實質改變，病理上與肝靜脈閉塞病變相類似。了解FLR 的典型影像表現和隨時間變化產生預期改變，對于防止假陽性腫瘤進展診斷非常重要。根據從SRT 開始的時間進行分期，分為急性期、亞急性期和慢性期，每個分期具有不同的成像特征。急性期發生在SRT 后的1-3 個月，特征是由于肝小靜脈引流減少而導致嚴重的肝竇充血［16］，這通常會導致肝水腫的影像學改變，這種改變可以隨著時間推移而消失［15、19］，此段時期內增強掃描表現為動脈期高強化，門脈期由于門靜脈血流減少呈持續性強化或強化消退，延遲期呈等強化改變［16］。亞急性期發生在SRT 后3-6 個月，其病理表現與急性期相似，但肝小靜脈阻塞更加明顯，影像學表現為門靜脈期低強化，動脈期及延遲期高強化改變，動脈期高強化比延遲期更加顯著［20］。慢性期發生在SRT 后6 個月以上，病理上主要表現為肝實質萎縮以及纖維化，影像學表現為T2 加權低信號、肝包膜皺縮以及延遲期高強化改變［16］。FLR 通常呈帶片狀，這有助于避免將過度強化誤認為腫瘤殘留或復發。另外，FLR 沒有WO 表現，這也有助于與殘余或復發鑒別。此外，HCC 在SBRT 治療后，影像學上往往會出現瘤周環形強化，這種強化改變可以隨時間逐步消失［15］，雖然一般認為瘤周環形強化是放射治療后改變，但影像學上仍無法與腫瘤組織嚴格區分，缺乏WO 表現有助于復發或殘留鑒別。綜上，輻射誘導的肝實質反應可能會與腫瘤組織相混淆，正確認識治療后不同時間段肝實質反應影像學表現，對于正確的療效評估至關重要。

4 SRT 后預測腫瘤反應的影像學生物標志物

SRT 后HCC 的形態學變化緩慢，基于目前主流腫瘤反應評估標準，常規影像學檢查需要相當長時間的隨訪觀察，才可以做出真實的腫瘤反應評價。但是，提供細胞水平信息的功能影像學技術突破了形態學影像的局限性，其中以磁共振彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）技術為代表，相關的研究也逐步開展。DWI 的定量參數表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）可以測量組織內水分子的擴散速率，這種擴散運動受到細胞膜等細胞結構的限制，因此可以替代測量細胞密度，間接幫助評估腫瘤的存活。既往研究顯示，HCC 經SRT 后常規磁共振成像預測評估中加入DWI，可以幫助改善正確識別存活腫瘤［21］。Eccles 等（2009）［22］的一項初步研究顯示，SRT 后HCC 的ADC 值在1個月內逐步升高，而與此同時腫瘤的大小沒有明顯變化，提示ADC 值可以幫助及早預測SRT 后的腫瘤反應。杜曉杰等（2010）［23］的初步研究發現類似結論，該研究發現HCC 患者SRT 后的第一天即出現ADC 值升高的變化，這表明ADC 值能夠更早發現治療后腫瘤內組織結構的變化，比起治療后長時間才能出現腫瘤體積的變化，可以提供更早的治療效果信息。Yu 等（2014）［24］在對48 例HCC 患者放射治療后運用DWI 技術進行評估，結果發現，SRT前后ADC 值增加≥20% 與局部無進展生存（local progression-free survival ，LPFS）顯著相關，提示ADC 值的變化也可以幫助預測HCC 患者SRT 治療預后。最近的一項在對SRT 后HCC 病例的回顧研究中發現，基線HCC 病灶DWI 明顯高信號是治療反應較差的預測因素［15］，該研究同時發現根據RECIST 標準，SRT 后三個月T2 信號強度降低和DWI 信號強度缺失與隨后腫瘤完全反應相關。綜上，DWI 具有預測SRT 后HCC 腫瘤反應的潛能和前景，但多數研究僅包括少數隨訪時間較短的HCC患者，并缺乏標準化的采集參數和測量感興趣區，因此尚不能廣泛納入SRT 后腫瘤反應的評估中。

5 小結

接受SRT 后HCC 腫瘤反應影像學隨訪評價是具有挑戰性的，因為不僅要正確識別腫瘤反應的影像特征，還需要判別鄰近照射野外肝臟局灶性反應的影像學變化。在SRT 后的HCC 早期成像中，可能表現出持續性動脈期強化特征，這種持續性的強化并不一定意味著腫瘤殘留。此外，治療后早期腫瘤體積可能會出現短暫性增大，此時需要密切監測，后期成像觀察腫瘤體積的縮小和壞死的增多通常需要持續數月或數年。由于SRT 后HCC 腫瘤反應表現出影像學的獨特性，目前主流評估標準會延遲對腫瘤真正反應的評估，建立一套獨立、有效的影像學評估指南應該是今后努力的方向。盡管初步的研究顯示，DWI 在預測SRT 后HCC 腫瘤反應中有應用價值，但仍需要更多前瞻性、大樣本、多中心的研究幫助臨床實踐建立一套廣泛可接受的統一標準。