范 威
(滁州城市職業學院 科技處,安徽 滁州 239000)
與稠環化合物[1]和橋環化合物[2]不同,螺環化合物[3]是指兩個單環共用一個碳原子的化合物.該類衍生物具有剛性結構,結構穩定,其手性配體有較大的比旋光度,在農藥、發光材料、不對稱催化等方面有諸多應用[4].除此之外,該類衍生物還具有抗哮喘[5]、抗瘧疾[6]、抗癌[7]等活性.如圖1所示,(±)-Horsfiline[8]、Spirofragilide[9]、Coixspirolactam A[10]等活性分子分別屬于含氮螺環、含氧螺環、含氮氧螺環.如何利用雙環化反應[11]快速構建新穎的螺環骨架,值得深思.本文探討了近年來雙環化反應合成含碳、含氮、含氧、含氮氧、含氮硫等螺環化合物的進展研究,對藥物分子研發起到了很好的參考作用.
圖1 含有螺環骨架的活性分子
Chen X等[12]報道了一種有效制備螺[4,n]烷基[b]吲哚的合成方法.該方案依賴于金和Brnsted酸介導下2-和3-吲哚基連接的1,4-烯炔乙酸酯的螺環化反應,在室溫和空氣條件下,以48%~91%的產率合成了23例目標產物(圖2).
Mothe S R等[13]報道了分子內的串聯加氫胺化、加氫芳基化反應.該合成路徑選用烯胺取代的芳基炔酮為原料,甲苯為溶液,反應15 h,通過構建環戊二烯和吡咯酮骨架,以80%~94%的產率合成了24例螺[茚-1,2′-二氫吲哚]-3′-酮衍生物(圖3).
圖3 構建環戊二烯和吡咯酮骨架
Wang C等[14]報道了鈀催化的區域選擇性多米諾螺環化反應.該方法以氨基甲酰氯和炔烴為原料,通過構建環己二烯和吡咯酮骨架,一步合成了螺[二氫吲哚-3,1′-萘]衍生物.該合成策略具有原子經濟好、產率優良、區域選擇性高等優點(圖4).
圖4 構建環己二烯和吡咯酮骨架
Zhao B等[15]構建了環戊二烯和呋喃酮骨架.該反應的原料為α-酮酸和1,3-烯炔,催化劑為三氟化硼乙醚,溶液為甲苯,溫度為室溫,通過分子間環化、脫水、碳正離子親電取代等過程,合成了多取代的螺內酯衍生物(圖5).
圖5 構建環戊二烯和呋喃酮骨架
Barbero A等[16]構建了呋喃和吡喃骨架.該反應從烯丙醇和醛出發,在三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)催化下,通過多組分Sakurai-Prins環化過程,高立體選擇性地合成了二氧雜螺癸烷衍生物(圖6).
圖6 構建呋喃和吡喃骨架
Nascimento V R等[17]構建了呋喃酮和吡咯酮骨架.該方案先用芳胺和丙烯酰氯制得羥甲基-N-烷基苯基丙烯酰胺,然后和甲酰胺發生內酯化反應,最終合成了螺[羥吲哚-γ-內酯]衍生物(圖7).
圖7 構建呋喃酮和吡咯酮骨架
Yu S等[18]構建了呋喃和嘧啶骨架.該反應從芳香醛、(硫)脲和炔醇出發,在氯化鈀和三氟乙酸的共同催化下,通過環烯醇醚的原位生成,實現了螺呋喃嘧啶衍生物的合成.該一鍋三步串聯反應具有收率良好和非對映選擇性高的優點(圖8).
Reddy B V S等[19]構建了吡喃和吡啶骨架.該方案以三氟化硼乙醚為催化劑,通過烯醇與醛在二氯甲烷溶液中的縮合反應,高立體選擇性地合成了螺[異喹啉-4,4′-吡喃]衍生物.反應溫度為0℃~室溫,反應時間為30 min~1 h(圖9).
圖9 構建吡喃和吡啶骨架
Sun L等[20]構建了環戊二烯和異噻唑骨架.該反應的原料為炔丙醇,催化劑為三氟化硼乙醚,通過磺酰胺對丙二烯碳正離子的捕獲、電環化、分子內Friedel-Crafts烷基化等過程,高效便捷地合成了螺[茚-苯并磺胺]衍生物(圖10).
圖10 構建環戊二烯和異噻唑骨架
本文研究了雙環化反應在合成螺環化合物中的應用,通過螺環化、加氫胺化、Sakurai-Prins環化、內酯化、Friedel-Crafts烷基化等過程,構建了環戊烯和環庚烯/環己烯(含碳螺環)、環戊二烯和吡咯酮(含氮螺環)、呋喃和吡喃(含氧螺環)、呋喃酮和吡咯酮(含氮氧螺環)、環戊二烯和異噻唑(含氮硫螺環)等螺環骨架.本文的研究,在拓展螺環化合物種類的同時,也為藥物分子的高效合成提供了借鑒.