免疫檢查點抑制劑治療惡性腫瘤的免疫相關不良反應及護理

許秀梅 崔苗苗 雒曉燕 崔仁善

1.遼寧中醫藥大學護理學院，遼寧沈陽 110847；2.嘉興學院醫學院，浙江嘉興 314001

國際癌癥研究機構（IARC）數據顯示，我國惡性腫瘤發生率位居世界第一，且呈明顯上升趨勢[1]，嚴重威脅人類生命健康。近年來，免疫治療的發展改變了傳統腫瘤治療模式，尤其免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是通過阻斷免疫檢查點來誘導抗腫瘤反應的藥物，迄今在黑色素瘤、非小細胞肺癌、結直腸癌等多種腫瘤中被證實有明顯療效。但同時免疫系統刺激增加，免疫穩態被破壞，誘發自身免疫相關炎癥，稱為免疫相關不良 反 應（immune-related adverse events，irAEs）[2]。irAEs大多溫和、可耐受，但仍可能引起心肌炎等致命性后果[3]，加之ICIs不斷發展，irAEs毒性譜更加復雜多變，其癥狀管理成為護理人員面臨的一大挑戰。因此，本文就irAEs發生特點及分級、臨床表現及護理展開綜述，以期為臨床護理工作提供借鑒。

1 irAEs的發生特點及分級

不同于化療等藥物作用機制，ICIs阻斷的信號通路為程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）、程序性死亡受體配體1（programmed cell death protein ligand 1，PD-L1）和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）。因此，irAEs具有以下發生特點，①器官特異性：irAEs幾乎累及全身各個器官系統[4]；②異時性、持續性和同時性：受累器官irAEs發生中位時間不一，同時或相繼出現，甚至發生在停藥后[5]；③可逆性：70% irAEs為輕中度，多數可在停藥或應用皮質類固醇后緩解[6-7]；④瘤種異質性：同一ICIs治療不同腫瘤時產生的毒性譜有所差異；⑤抗CTLA-4較抗PD-l/PD-Ll所致irAEs的總體發病率高，聯合用藥時irAEs發病率增加[4]。

目前，臨床上采用不良事件通用術語標準5.0（CTCAE-5）將irAEs分為1～5級[8]。Hsiehchen等[9]研究表明，觀察者們在評估分級時一致性受限，3～4級irAEs一致性（80%）高于1級（61%）和2級（59%）irAEs，可見臨床人員在確定irAEs分級尤其輕中度irAEs時仍存有較大分歧。因此，建議兩名及以上觀察者同時評估，建立多學科小組并借助科學的評估工具，使irAEs分級更加合理化、規范化。

2 IrAEs的臨床表現及護理

2.1 皮膚毒性

2.1.1 臨床表現 抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1所致皮膚毒性的發生率分別為50%和30%～40%[10]，是最常見的irAEs，多發生在治療早期（2～3周）[11]。癥狀包括瘙癢、皮疹、白癜風、皮膚干燥癥和黏膜相關的不良反應。皮疹表現為瘙癢性紅斑或丘疹，分布于軀干和四肢；白癜風常見于伊匹木單抗（ipilimumab）治療黑色素瘤患者，可能預示積極的治療效果[12-13]；瘙癢通常早于大皰性皮膚病發生，嚴重或持續性瘙癢應作為其隱匿診斷[14]。

2.1.2 護理 若患者出現皮疹，首先評估其發生時機，排除輸液不良反應；再以皮疹所占體表面積（BSA）確定分級：1級皮疹＜10% BSA；2級皮疹占10%～30% BSA；3級皮疹＞30% BSA，記錄皮疹出現時間、部位和范圍；遵醫囑予激素治療；隨訪時注意是否出現瘙癢[15]。另外，護士在用藥前應提前告知患者常見皮膚irAEs，指導穿衣及日常生活注意事項，囑其避免接觸皮膚刺激物、用手抓撓和陽光直射；出現皮膚irAEs時應積極聽取患者主訴，穩定患者情緒，分散其注意力[16]。

2.2 胃腸道毒性

2.2.1 臨床表現 胃腸道毒性是irAEs第二種常見形式，發生中位時間約在治療后6～7周[17]。癥狀包括惡心嘔吐、腹痛和腹瀉，其中結腸炎是最常見的胃腸irAEs，以水樣、非出血性腹瀉為突出表現，嚴重時可引起腸穿孔，甚至病死[18-19]。

2.2.2 護理 惡心嘔吐易刺激患者產生焦慮恐懼情緒，針對性地給予患者情感支持和心理疏導，并在治療前后予以適量止吐藥，可有效預防胃腸道毒性[20]。CSCO指南根據腹瀉程度將結腸炎分為1～4級，3/4級結腸炎是治療中斷的常見原因[21]。對此，護士需密切監測患者有無腹瀉引起的脫水癥，嚴重時予皮質類固醇、補充電解質治療；觀察糞便顏色、性質、次數和量，保護肛周皮膚完好；指導進食清淡易消化的軟食或半流食，避免辛辣、生冷、高纖維飲食，必要時飲用含鈉、鉀的飲料；囑患者臥床休息、注意腹部保暖，減少體力消耗和胃腸蠕動[22]。

2.3 內分泌系統毒性

2.3.1 臨床表現 內分泌irAEs包括甲狀腺功能紊亂、自身免疫性糖尿病和下垂體炎，發生中位時間約在治療后9～10周，發生率約為10%[17，23]。甲狀腺功能紊亂中甲狀腺功能減退最常見，表現為頭暈、乏力、易激惹、食欲亢進等，少數僅表現為乏力[24]；下垂體炎常見癥狀有頭暈、頭痛、惡心嘔吐、發熱、食欲減退和乏力[25]；ICIs相關性糖尿病較為罕見，癥狀隱匿、起病迅速、血糖波動大，短時間內可出現糖尿病酮癥酸中毒，易危及生命[26]。

2.3.2 護理 內分泌irAEs癥狀多為非特異性且內分泌腺之間相互影響，不利于鑒別診斷，故需定期監測內分泌腺功能。甲狀腺及腎上腺皮質功能異常時，遵醫囑給藥治療，告知患者充分休息與適當活動，注意保暖；指導患者每日飲水＞2000 ml，進食高蛋白、高維生素、粗纖維食物，少量多餐，養成良好的排便習慣[27]?；颊叱鲈簳r，應加強用藥宣教、指導家屬密切觀察患者行為和精神狀況，異常時及時就醫[16]。

2.4 肝臟毒性

2.4.1 臨床表現 肝臟irAEs最常見的是肝炎，發生中位時間約在治療后8～12周[17]。單藥治療時發生率約為5%～10%，聯合用藥時上升至25%～30%[17，28]。臨床表現為無癥狀性轉氨酶水平升高伴膽紅素水平輕度升高，嚴重者可呈爆發性肝炎。

2.4.2 護理 Leonardi等[29]強調ICIs治療前需評估患者有無活動期自身免疫性疾病或病毒性肝炎。肝功能損害患者建議每周監測肝功能指標，直至恢復至基線水平。遵醫囑常規使用護肝藥，必要時停用ICIs，予皮質類固醇靜脈治療，癥狀減輕后逐漸減少用量，持續時間不少于4周；囑患者禁煙酒，進食高蛋白、低脂肪、高維生素清淡食物；密切觀察患者皮膚和糞便顏色、出入量等病情變化[30]。

2.5 免疫相關性肺炎

2.5.1 臨床表現 免疫相關性肺炎發生率＜5%，發生時間取決于腫瘤類型[10]。表現為胸悶、氣促、咳嗽、胸痛和呼吸困難，肺部CT顯示不透明的磨玻璃樣變[25，31]。ASCO/NCCN指南建議綜合臨床癥狀、影像學表現及耗氧量確定免疫相關性肺炎分級[32]。

2.5.2 護理 研究顯示，既往行胸部放療、吸煙可能是免疫相關性肺炎的危險因素[33]，入院時應及時篩查并進行監護。發生免疫相關性肺炎時，保持患者呼吸道通暢、糾正低氧血癥至關重要，對此，黎慧娟等[34]提出應注意以下護理要點：①ICIs治療患者為腫瘤患者且免疫力低下，應予以保護性隔離。②囑患者臥床休息，指導霧化及有效排痰的方法，予吸氧、抗感染等?？谱o理。③密切監測生命體征尤其血氧飽和度、體溫變化。

2.6 罕見irAEs

2.6.1 臨床表現 罕見irAEs發生率低，起病迅速、致死率高[35]。其中，心臟irAEs發生率＜1%，可能無癥狀，或出現呼吸困難、疲勞、心悸、胸痛、暈厥、心律失常[11]。腎臟irAEs發生率＜2%，表現為急性間質性腎炎，甚至腎衰竭[36]。神經irAEs發生率約為3%[37]，表現為頭痛、頭暈、震顫、麻痹、肌陣攣等，嚴重時可發展為腦炎、重癥肌無力、格林-巴利綜合征等[11]。

2.6.2 護理 用藥前護士應進行基線評估，幫助控制心血管等相關基礎疾病。用藥早期密切觀察患者有無發病征兆，發生罕見irAEs時，請?？漆t生會診，配合醫生搶救，并警惕有無其他irAEs同時發生[15]。

2.7 未確定的irAEs的護理

隨著ICIs種類增多、應用人群擴大以及聯合用藥，除上述常見、罕見irAEs，仍可能出現未確定的irAEs。Zhang等[38]建議在ICIs治療開始時進行監測，直至停藥后12個月，在此期間任何加重的毒性后遺癥均被視為可疑irAEs，而護士應基于癥狀評估、實驗室檢查和體格檢查結果，通過電話、電子平臺等隨訪和識別irAEs，及早干預，將毒性嚴重程度降至最低。同時，患者及其照顧者需接受irAEs癥狀及其管理方面的教育，自行記錄異常體征并及時報告，以便早期診斷[39]。

3 總結與展望

目前，臨床研究聚焦irAEs發病特征及其對癥治療，缺乏針對性護理管理指南。未來應探究irAEs發生機制和有效預測因子，探索高效便捷的隨訪模式，構建免疫治療患者支持性照護平臺，從護理的層面上，最大程度地改善患者的生存結局。與此同時，護理人員應在充分學習現有指南共識的基礎上，提高評估和識別irAEs的能力，提供患者及其照顧者相應的健康教育，積累irAEs護理經驗，盡早形成ICIs-irAEs護理規范。