慢性心力衰竭病人衰弱發生率的系統評價

李 潔，蔣運蘭，廖詩沁，彭寒梅，陳曾麗，劉明婷，盧宇彤，劉雅鑫

1.成都中醫藥大學護理學院，四川 610075；2.成都中醫藥大學附屬醫院

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種心臟疾病的終末階段，也被稱為心臟病的“惡性腫瘤”。由于其具有患病率高、再入院率高和病死率高的疾病特征，目前CHF已經成為全球共同面對的公共衛生問題[1-2]。衰弱是當今人口老齡化社會面臨的重要問題，對臨床實踐和公共衛生事業影響重大。有研究顯示，衰弱是CHF病人不良預后的獨立危險因素，會增加其急診就診風險[3]、延長住院時間、增加再入院率和全因死亡率[4]等。因此，積極探索CHF病人衰弱水平，對于CHF病人不良預后的改善至關重要。但由于受到測評工具、測評人群和測評地域等的影響，國內外不同研究中CHF合并衰弱發生率差異較大[5-6]?；诖?，本研究全面檢索國內外關于CHF病人衰弱發生率的相關研究，通過Meta分析對CHF病人的整體衰弱水平進行定量綜合，旨在為臨床防治CHF病人衰弱提供參考。本研究已在Prospero平臺注冊，注冊號為CRD42022323690。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、the Cochrane Library、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫和中國生物醫學文獻數據庫，搜集關于CHF病人衰弱發生率的相關研究，檢索時限均從建庫至2022年4月。英文檢索詞包括：chronic heart failure、cardiac failure、heart decompensation、heart failure,right-sided、myocardial failure、congestive heart failure、heart failure,left-sided frail*、frailty syndrome、frailty等，中文檢索詞包括慢性心力衰竭、心力衰竭、心衰、心功能不全、衰弱、衰弱綜合征等。中英文檢索詞均采用MeSH主題詞和自由詞相組配的方式進行。

1.2 文獻納入及排除標準

1.2.1 納入標準

①研究類型：橫斷面研究；②研究對象：慢性心力衰竭病人[7-9]，年齡≥18歲，性別不限；③研究變量：CHF病人衰弱，采用國際公認的測定方法或評估工具進行測量，如衰弱表型(Frailty Phenotype,FP)、Frail量表、Tilburg衰弱量表(TFI)等；④結局指標：衰弱或衰弱前期的發生率。

1.2.2 排除標準

①研究對象為急性發作期或終末期的心力衰竭病人；②非中英文發表的文獻；③重復或可疑重復發表的文獻；④綜述、評論等二次研究文獻以及學位論文等在內的灰色文獻；⑤無法獲取相關數據的文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。當意見出現分歧時，通過討論或咨詢第3方決定。提取資料內容主要包括：①納入研究的基本信息，如第一作者、發表年份、研究地區、研究設計類型等；②研究對象的基本信息，如年齡、研究對象來源、總樣本量等；③衰弱發生率、衰弱評估工具等相關數據。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

由2名研究者分別獨自采用美國衛生保健研究與質量機構(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ)[10]推薦的橫斷面研究評價標準對文獻進行質量評價，并交叉核對，當意見出現分歧時，通過討論或咨詢第3方決定。最終納入評分結果為4～7分的中質量研究和8～11分的高質量研究。

1.5 統計學方法

采用Stata 12.1軟件進行率的Meta分析。各效應量均給出點估計值及其95%置信區間(CI)。采用I2和Q檢驗判斷納入研究的統計學異質性，當I2<50%且P>0.10時，說明各研究間統計學異質性較小，選用固定效應模型進行分析；當I2≥50%且P≤0.10時，說明各研究間統計學異質性較大，選用隨機效應模型進行分析。然后通過亞組分析進一步探討異質性的來源，本研究擬根據地區、性別、心衰分型和衰弱評估工具進行亞組分析。最后，通過逐一剔除單個研究法進行敏感性分析，結合Egger′s和Begg′s秩相關檢驗結果評估是否存在發表風險偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索共獲得1 678篇文獻，其中中國知網104篇、萬方數據庫48篇、維普數據庫33篇、中國生物醫學文獻數據庫75篇、PubMed 587篇、EMbase 115篇、the Cochrane Library 88篇、Web of Science 628篇。通過其他資源補充6篇文獻，經逐層篩選后，最終納入22篇文獻。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征及質量評價

共納入22篇[11-32]文獻，涉及8 431例CHF病人。其中高質量文獻6篇，中等質量文獻16篇。納入研究的基本特征及質量評價見表1。

表1 納入研究的基本特征及質量評價

2.3 CHF病人衰弱發生率的Meta分析

5項[17,19,23,25,31]研究對CHF病人衰弱前期患病率進行了描述，22項[11-32]研究對CHF病人衰弱患病率進行了描述。異質性檢驗結果顯示，CHF病人衰弱前期和衰弱發生率研究的異質性較高，分別為：P<0.001，I2=97.1%；P<0.001，I2=99.2%，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，CHF病人衰弱前期發生率為0.54[95%CI(0.37，0.70)，P<0.001]；衰弱發生率為0.42[95%CI(0.30，0.53)，P<0.001]，CHF病人衰弱發生率森林圖見圖2。

圖2 CHF病人衰弱發生率森林圖

2.4 亞組分析

按照文獻中性別、心衰分型、衰弱評估工具類型和地區等因素進行亞組分析，結果顯示，①男性CHF病人衰弱發生率(38%)低于女性(42%)；②左室射血分數保留或正常的CHF病人衰弱發生率(36%)高于降低的病人(27%)；③使用單維度衰弱評估工具的病人衰弱發生率(37%)低于使用多維度衰弱評估工具的病人(58%)；④亞洲CHF病人衰弱發生率(39%)低于歐美洲(48%)。見表2。

表2 CHF病人衰弱發生率的亞組分析

2.5 敏感性分析

經敏感性分析，CHF病人衰弱發生率與逐一剔除任一單個研究前未發生明顯改變，提示本研究結果較穩定。見圖3。

圖3 敏感性分析

2.6 發表偏倚

對合并患病率的22篇文獻進行發表偏倚檢驗，Begg′s和Egger′s檢驗結果分別為：Z=0.99，P=0.324；t=0.50，P=0.622。表明本研究存在發表偏倚的可能性小，見圖4。

圖4 發表偏倚分析

3 討論

3.1 CHF病人衰弱和衰弱前期的發生率均較高

本研究對CHF病人衰弱發生率的橫斷面研究進行了綜合，并對其進行系統評價。結果顯示，CHF病人衰弱發生率達42%。此與2017年Denfeld等[33]的Meta分析研究結果不一致，分析原因可能是該研究僅納入英文發表的文獻，且納入了急性和終末期心力衰竭病人，可能導致CHF人群衰弱患病率被高估。已有大量研究指出，CHF和衰弱有相似的病理生理機制，即炎癥因子、神經內分泌代謝功能、骨骼肌肉系統等多系統或功能改變[2,4]。有研究表明，衰弱通常是多系統、多因素綜合協同作用的結果，會引起慢性低度炎癥反應、神經內分泌代謝異常、骨骼肌肉質和量下降等[34]，其中肌肉功能降低是機體發展成衰弱的關鍵階段；而CHF疾病本身會引起肌肉成分異常，導致骨骼肌線粒體功能受損、機體運動能力下降，加速肌肉量減少及脂質堆積，引發肌肉萎縮和少肌性肥胖，加速機體衰弱[35]。此外，衰弱還與營養不良密切相關[36]。CHF病人在治療過程中常需嚴格控制飲食，極易誘發營養不良影響肌肉質量，導致心力衰竭病人體質量下降，加重衰弱。因此，臨床醫務人員應盡早評估CHF病人的衰弱水平，指導病人進行科學的體力活動并實施營養補充劑干預，延緩或逆轉衰弱發展進程。本研究發現，CHF病人衰弱前期發生率(54%)比衰弱發生率更高(42%)，這與衰弱前期的臨床癥狀更隱匿、更難被識別有關。然而，本次納入的研究中僅少數關注衰弱前期狀態。提示臨床醫務人員未來在對CHF病人衰弱進行早期篩查和干預的同時，也應注意對衰弱前期的識別。

3.2 不同亞組CHF病人的衰弱發病率有差異

3.2.1 性別

女性CHF病人衰弱發生率高于男性，說明女性是影響衰弱的主要因素之一，這與De Labra等[37-38]研究結果一致?？赡芘c男性體內產生的睪酮是心力衰竭的保護因素，會延緩心力衰竭進程，減慢衰弱發生有關[1]。此外，女性相比男性肌肉含量更低且肌力較弱，體內雌激素水平和骨骼肌肉功能會受增齡影響，CHF引起的炎癥通路激活和內分泌代謝異常等加速肌肉流失，增加女性罹患衰弱風險[39]。

3.2.2 左室射血分數

左室射血分數保留或正常的CHF病人衰弱發生率高于降低的病人。已有多項研究證實，左室射血分數保留的CHF病人衰弱患病率高于其他類型的CHF病人。英國467例CHF中，左室射血分數降低的心力衰竭病人衰弱患病率(31%～47%)明顯低于左室射血分數保留或正常的心力衰竭病人(43%～60%)，差異有統計學意義[40]。Sanders等[6]研究也發現，左室射血分數保留心力衰竭病人衰弱患病率可高達94%?？赡芘c此類心力衰竭病人年齡更大、存在更多的共病有關。研究表明，衰老和共病會加速機體各器官功能衰退，最終會共同引起多系統功能缺陷，加速衰弱的發生。

3.2.3 衰弱評估工具

相比單維度評估工具，使用多維度衰弱篩查工具診斷衰弱，CHF病人衰弱的發生率更高[41-42]。這是因為多維度衰弱篩查識別工具能夠從軀體、心理、社會及功能等多方面評估CHF病人受限情況，而單維度僅能從軀體功能界定衰弱，并不能全面客觀、準確地反映心力衰竭病人的整體功能狀態[42]。加之，CHF病人容易出現焦慮、抑郁等負性情緒和不良心理狀態。因此，使用多維度評估工具篩查衰弱發生率較高。

3.2.4 地區

亞洲CHF病人衰弱患病率低于歐美洲?？赡芘c歐美洲地區研究中納入女性較多有關，目前大部分研究均在亞洲開展(16/22)且以中國研究居多，歐美洲地區僅有少量研究(6/22)，未來研究應進一步探討地域因素對CHF病人衰弱發生率的影響。

3.3 局限和不足

本研究具有一定的局限性：①本研究只納入了中英文文獻，可能存在語言偏倚；②本研究只納入了橫斷面研究，尚未納入隊列研究和病例對照研究，對CHF病人衰弱發病率最終的合并效應量可能會有一定的影響；③納入研究采用不同的衰弱評估工具，對結果有一定影響；④本研究僅涵蓋了7個國家或地區，并不能充分體現各國家CHF病人衰弱發生率的差異。

4 小結

本研究結果顯示，CHF病人衰弱前期和衰弱發生率均較高，不同地區、性別、心力衰竭分型和衰弱評估工具的CHF病人的衰弱發生率均存在差異。提示臨床醫務人員應該重視CHF病人衰弱及衰弱前期的篩查及干預，進而實施針對性的干預措施，預防或延緩衰弱的發生。鑒于本研究納入的研究絕大部分整體樣本量都不大，且衰弱評估工具不統一，未來應進一步開展多中心、大樣本研究，并研發特異性的CHF病人衰弱評估工具，積極探索包括性別、地域、心力衰竭類型等在內因素對CHF病人衰弱發生率的影響。