上海金山地區利伐沙班出凝血異常藥物不良反應/事件臨床分析

王敏，楊雪光，徐蓉，王歡良，何興美，劉茜

1.上海市金山區亭林醫院藥劑科，上海 201500；2.上海市金山區朱涇鎮衛生服務中心藥劑科，上海 201500；3.上海市金山區金衛鎮衛生服務中心藥劑科，上海 201500；4.上海市金山區亭林鎮衛生服務中心藥劑科，上海 201500；5.上海市金山區漕涇鎮衛生服務中心藥劑科，上海 201500；6.上海市金山區市場監督管理局藥品化妝品安全監管科，上海 201500

利伐沙班是一種新型的口服抗凝藥，可以直接抑制Xa因子發揮抗凝活性，該藥劑具有高生物利用有效率且量效關系穩定，所展現的抗凝效果清晰可預測，加之其無需監測抗凝活性便能夠可逆地阻止凝血酶原轉化為凝血酶，有效防止凝血纖維蛋白的形成[1]。目前該藥劑已取得全球130 多個國家的獲批上市，于2009 年在中國獲批上市后被廣泛應用于預防關節置換術后血栓、房顫卒中和治療深靜脈血栓(DVT)、肺栓塞(PE)等治療當中。利伐沙班與華法林相比優勢在于起效更為迅速且無需頻繁監測國際標準化比值、治療過程中不受食物影響、不易與其他藥物產生相互作用等，故而該藥劑上市后使用量呈逐年上升趨勢[2]。藥劑上市前會進行系列療效及安全性評估研究，但受用藥療程及觀察時間短、樣本對象小等因素的影響會導致難以發現部分遲發的、罕見的藥物不良反應/事件(ADR/E)。隨著利伐沙班的廣泛應用其ADR/E關注程度日益增加，臨床用藥后發現與上市前研究相比，因患者個體差異、藥物聯合使用、用藥后監測密度及患者對于出血風險認知程度的不同會導致出血風險更高[3]。本文通過分析上海金山地區利伐沙班出凝血異常ADR/E，為提高臨床用藥的合理性、安全性提供相關依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源 回顧性分析2009 年7 月至2021年12月上海金山地區上報的63 例利伐沙班出凝血異常ADR/E的報告資料。

1.2 研究方法 統計分析63 例患者的年齡、性別、利伐沙班出凝血異常ADR/E的發生時間、部位、嚴重程度及治療轉歸等臨床資料。

2 結果

2.1 利伐沙班出凝血異常ADR/E 患者的一般資料 63例利伐沙班出凝血異常ADR/E患者中，女性占36.51% (23/63)，男性占63.49% (40/63)；年齡均介于26～94 歲，平均(71.53±6.12)歲，其中60 歲及以上占77.78%(49/63)，見表1。原發病中，關節置換術后9例、深靜脈血栓11例、房顫卒中33例、外周動脈疾病6例、肺栓塞4例。

表1 63例利伐沙班出凝血異常ADR/E患者的性別和年齡分布(例)Table 1 Gender and age distribution of 63 ADR/E patients with abnormal coagulation with rivaroxaban(n)

2.2 利伐沙班出凝血異常ADR/E的發生時間 用藥后30 d 內利伐沙班出凝血異常ADR/E 的發生率為79.37%(50/63)，其中用藥后0～7 d 內利伐沙班出凝血異常ADR/E的發生率最高，為53.97%(34/63)，見表2。

表2 利伐沙班出凝血異常ADR/E的發生時間Table 2 The occurrence time of abnormal ADR/E of coagulation of rivaroxaban

2.3 利伐沙班出凝血異常ADR/E 的發生部位及嚴重程度 利伐沙班出凝血異常ADR/E 的發生部位主要集中在胃腸道出血(44.44%，28/63)和腦出血(25.40%，16/63)；常見不良事件評價標準(CTCAE)Version 5.0分級結果顯示：3級及以上的利伐沙班出凝血異常ADR/E 占38.10%(24/63)，其中胃腸道出血占75.00%(18/24)，見表3。

表3 利伐沙班出凝血異常ADR/E的發生部位及嚴重程度(例)Table 3 The location of abnormal ADR/E of coagulation of rivaroxaban(n)

2.4 利伐沙班出凝血異常ADR/E 患者的治療轉歸情況 臨床采用常規治療方案者占50.79%(32/63)，治療后恢復者占84.13%(53/63)，見表4。

表4 63例利伐沙班出凝血異常ADR/E患者的治療轉歸情況(例)Table 4 Treatment outcomes of 63 patients with ADR/E of abnormal coagulation of rivaroxaban(n)

3 討論

利伐沙班因抗凝效果明顯，加之其為口服藥劑攜帶方便，故而上市后被患者廣泛使用，但用藥后出現的出凝血異常ADR/E 等安全性問題受到社會的廣泛關注[4]。筆者分析原因后認為在服藥后患者未出現明顯出血傾向，故而未能引起醫患雙方及時關注與重視，患者日常服用藥劑后，院方并未進行常規監測與隨訪，導致患者出現凝血異常時未能及時處理；此外，服用該藥的群體多為處于病理狀態的老年患者，且門診患者居多，給院方監管隨訪造成一定壓力，容易出現失訪情況[5-6]。本次研究與金山區不良反應監測中心及社區衛生服務中心合作，大大減少了患者失訪情況，使患者用藥監護工作得以更好地開展。

本研究結果顯示，63 例利伐沙班出凝血異常ADR/E 患者中，女性占36.51%，男性占63.49%，其中60歲及以上占77.78%，說明高齡患者是利伐沙班出凝血異常ADR/E的高危人群，臨床需格外加強對高齡患者利伐沙班用藥的持續監測，并加強對其家屬有關利伐沙班出凝血異常ADR/E的宣傳教育。分析認為，在房顫卒中、深靜脈血栓等常見的老年疾病中，抗凝是主要的治療措施，因此服用利伐沙班的多為老年患者；與年輕患者相比，老年患者基礎疾病較多，發生肝腎功能不全的風險更高，加之老年患者肌酐清除率和腎臟清除率較低，用藥期間食量減少致使藥物代謝減慢并蓄積于體內，進而導致血漿中利伐沙班濃度高于年輕患者，利伐沙班的藥效學作用增強[7-9]。老年患者服用利伐沙班若未能及時發現出凝血異常ADR/E，則有可能導致不可預測和控制出血情況的發生，患者病情加重進而危及生命安全。針對這一情況需對服用抗凝藥劑的老年患者及家屬加強藥品安全管理并進行用藥指導，根據其個體身體狀態、腎功能情況及出血風險制定用藥劑量，患者服藥后定期入院進行復診，若必要時可進行肝腎功能和凝血功能檢測，確?；颊哂盟幇踩珷顟B[10]。

本研究結果顯示，用藥后30 d 內利伐沙班出凝血異常ADR/E 的發生率為79.37%，其中用藥后0～7 d 內利伐沙班出凝血異常ADR/E 的發生率最高，為53.97%，由此可見，臨床需加強對患者利伐沙班用藥的持續監測，尤其是患者用藥早期，有利于及時發現出凝血異常ADR/E 并進行針對性處理。本研究結果顯示，利伐沙班出凝血異常ADR/E的發生部位主要集中在胃腸道出血和腦出血；CTCAE Version 5.0分級結果顯示：3 級及以上的利伐沙班出凝血異常ADR/E 占38.10%，其中胃腸道出血占75.00%，說明胃腸道出血是利伐沙班出凝血異常ADR/E 中較為常見且嚴重程度較高的風險。原因在于患者服用利伐沙班后由于腸胃道吸收不全對黏膜產生作用，進而導致腸胃道出血，臨床需對用藥患者進行密切監測，并指導患者及其家屬識別機體各部位出現出凝血異常ADR/E 的相關癥狀，尤其是胃功能出血；同時，利伐沙班使用說用書中應當添加胃腸道出血風險的嚴重性及監測要求，有效提醒臨床及自我監測，進而降低因認識不足、不夠重視造成的風險[11-12]。

本研究結果顯示，針對出現利伐沙班出凝血異常ADR/E 的患者，臨床采用常規治療方案者占50.79%，治療后恢復者占84.13%，說明常規治療方案可以有效治療利伐沙班用藥患者出現的出凝血異常ADR/E，臨床和患者家屬應密切監測、準確識別患者出現出凝血異常ADR/E的相關癥狀，一旦發現需及時進行針對性治療，更好地促進預后恢復。另外研究發現，惡性腫瘤、合用其他抗凝藥物、嚴重腎衰竭等出血風險較高的因素都會顯著增加利伐沙班出凝血異常ADR/E 的發生概率，禁忌證把控不嚴會嚴重影響患者用藥安全，故而臨床使用利伐沙班應當嚴格把控禁忌證用藥，如無必要情況則應當減少抗血小板藥、非甾體類抗炎藥等對腸胃刺激大的藥物及頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉等可影響凝血功能的抗生素與利伐沙班的聯用，若確需進行藥品聯用，則必須加強出凝血異常ADR/E的監測[13-15]。

綜上所述，臨床需高度重視利伐沙班出凝血異常ADR/E，給患者用藥過程中加強持續監測，尤其是對高齡患者；加強對患者及其家屬有關利伐沙班出凝血異常ADR/E 的宣傳教育，使其了解、識別機體各部位出現出凝血異常ADR/E的相關癥狀，特別是胃腸道出血和腦出血；一旦發生利伐沙班出凝血異常ADR/E，臨床需及時對患者進行針對性治療，最大程度地促進患者預后恢復。