腹腔鏡下根治性前列腺切除術后的腫瘤學和功能學結局:10年隨訪

葉小波 熊天宇 朱光藝△ 張慧博 金木蘭 楊敏福 邢念增★* 牛亦農#*

(1.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院泌尿外科,北京 100020; 2.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院放射科,北京 100020; 3.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院病理科,北京 100020;4.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院核醫學科,北京 100020 )

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是世界范圍內最常見的男性泌尿生殖系統惡性腫瘤[1]。據美國衛生統計中心[2]報道,2022年美國PCa發病率位列第一,病死率位列第二。我國PCa發病率位列男性惡性腫瘤的第6位,病死率位列第10位,且有進一步上升的趨勢。前列腺根治性切除術(radical prostatectomy,RP)是局限性PCa的主要治療選擇之一,對提高患者的長期生存率起到重要的作用[3]。近年來,腹腔鏡下根治性前列腺切除術(laparoscopic radical prostatectomy, LRP) 已成為治療局限性PCa的標準手術方式,該術式在復制開放手術優點的同時,具有視野清晰、創傷小、出血少、恢復快和美容效果好等優點,在臨床上得以廣泛應用?？紤]到PCa漫長的疾病發展期和生存期,有必要對術后長期腫瘤學結局和功能學結局進行隨訪研究。然而目前國內缺乏PCa術后長期隨訪的研究結果。本研究對99例行LRP的患者進行回顧性分析,在手術后10年評估尿失禁、性功能、疾病復發、總體生存以及PCa特異性生存狀態。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取首都醫科大學附屬北京朝陽醫院2009年6月至2013年12月行LRP的99例PCa患者為研究對象。納入標準:①所有病例均行LRP,術后病理學檢查證實PCa。②有完整的臨床和后續隨訪資料。排除標準:①術前其他部位確診惡性腫瘤者。②術前確診PCa遠處轉移者。最終19例患者因失訪被排除,隨訪率為80.8%。本研究經首都醫科大學附屬北京朝陽醫院倫理委員會批準(批準編號: 2021-科-495),作為歷史性研究可免除研究對象知情同意。

1.2 研究方法

收集患者的年齡、術前最高前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)、前列腺體積(prostate volume, PV)、穿刺組織Gleason score、術后病理、術后PSA和影像學檢查等臨床資料。通過電話和門診復查并翻閱電子病歷等方式對80例患者的生存情況進行隨訪。同時采用問卷表評估生存患者的控尿功能[4]。尿失禁定義為每天更換一個或多個護墊,同時評估日間尿漏程度和尿失禁引起的困擾。使用改良國際勃起功能指數評分對患者的性功能進行評估[4]。性功能障礙定義為勃起的維持不能超過進行性生活時間的一半,同時調查了患者晨勃和勃起功能障礙困擾的問題。臨床治愈定義為LRP術后在未采用任何輔助治療的條件下血清PSA濃度下降至0.03 ng/mL以下[5]。本研究中將死亡記為隨訪終點事件,總生存時間(overall survival,OS)記為手術日期至患者發生終點事件或者截至隨訪的時間差。腫瘤特異生存時間(cancer specific survival,CSS)記為手術日期至患者因PCa復發或者轉移至發生死亡或者截止隨訪的時間差。影像學無進展生存時間(radiologic progression-free survival,rPFS)記為手術日期至患者PCa出現影像學復發轉移或者截至隨訪的時間差。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 患者的基線資料

80例隨訪患者的手術時中位年齡為68(64,74)歲,中位體質量指數(body mass index,BMI)為25.19 kg/m2,術前中位PSA濃度為12.755 ng/mL,中位前列腺特異性抗原密度(prostate specific antigen density,PSAD)為0.33 ng/mL2,37例患者的術前臨床分期≥T3,術前骨掃描有27例患者可疑陽性(存在1處或者多處示蹤劑聚集,不除外骨質病變,或者有明確的骨質病變但是不能明確病變性質為轉移灶,可能與損傷或者代謝相關)。穿刺病理Gleason評分≤6分27例,7分26例,≥8分的10例。術前接受新輔助內分泌治療的患者有28例,中位雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy,ADT)時間為3.0(1.5,5.0)個月,其中新輔助內分泌治療通常選用亮丙瑞林+比卡魯胺,1例患者曾行雙側睪丸切除。術中保留單側血管神經束的患者6例,雙側保留1例,未保留血管神經束患者70例,未知3例,詳見表1。

表1 患者的基線資料Tab.1 Clinical characteristics of the patients [n(%),M(P25,P75)]

患者術后病理顯示外科切緣陽性23例,有神經侵犯46例,病理Gleason評分≤6分者19例,7分者31例,≥8分者25例。40例患者病理分期≥T3,淋巴結轉移6例。術后6周對患者進行PSA檢測,達到臨床治愈的患者42(52.5%)例,詳見表1。

2.2 腫瘤學結果

80例患者中位隨訪時間113(99,122)個月,截至隨訪結束有24例患者死亡,其中因PCa復發或者轉移的特異死亡人數為11例,共有18例患者出現影像學進展。對80例患者進行OS、CSS、rPFS生存分析,Kaplan-Meier分析結果顯示,患者5年和10年總生存率分別為86%和70%,腫瘤特異生存率分別為91%和85%,無影像學進展生存率分別為87%和76%。中位OS、CSS、rPFS時間尚未達到,平均OS為106(95%CI:76～136)個月。

對影響LRP患者術后OS、CSS、rPFS的相關因素進行單因素和多因素Cox回歸分析。單因素Cox回歸分析結果顯示,病理Gleason評分、病理T分期、術后達到臨床治愈與患者OS相關(均P<0.15)。病理Gleason評分、病理T分期、術后達到臨床治愈、術前ADT與患者CSS相關(均P<0.15)。病理Gleason評分、術前最高PSA濃度、術后達到臨床治愈與患者rPFS相關(均P<0.15),詳見表2。

表2 患者LRP術后OS、CSS、rPFS的單因素分析結果Tab.2 The results of univariate Cox regression analysis for OS, CSS and rPFS

多因素Cox回歸分析結果顯示,病理Gleason評分(HR=4.454,95%CI:1.465～13.542,P=0.008)、術后是否達到臨床治愈(HR=3.437,95%CI:1.282～9.211,P=0.014)是影響患者OS的獨立危險因素。病理Gleason評分(HR=20.779,95%CI:1.517～284.616,P=0.023)是影響患者CSS的獨立危險因素。術前最高PSA濃度是否大于20 ng/mL(HR=3.349,95%CI:1.196～9.383,P=0.021)是影響患者rPFS的獨立危險因素,詳見表3。

表3 患者LRP術后OS、CSS、rPFS的多因素分析結果 Tab.3 The results of multivariate Cox regression analysis for OS, CSS and rPFS

根據Kaplan-Meier曲線分析(圖1),術后達到臨床治愈(P=0.002)、病理Gleason≤7分(P=0.001)的患者OS較長,同樣病理Gleason≤7分(P=0.003)的患者CSS也較長,術前PSA ≤ 20 ng/mL(P=0.029)的患者rPFS更長。

圖1 LRP患者的總生存曲線、腫瘤特異生存曲線、影像學無進展生存曲線Fig.1 Kaplan-Meier estimates of OS,CSS and rPFS in LRP patients

2.3 功能學結果

對生存的56例患者的控尿功能和性功能的隨訪結果顯示,其中43(76.8%)例患者能夠完全控尿,12(21.4%)例患者從術后到隨訪結束一直存在尿失禁,1例患者因神經病變導致膀胱逼尿肌無力需要長期留置導尿管, 13例患者有中重度排尿煩惱問題。29(51.8%)例患者沒有性刺激或者性興奮,7(12.5%)例患者仍存在性功能可以正常性生活,20(35.7%)例患者存在勃起功能障礙不足以維持正常的性生活,僅有3例患者有中重度勃起功能障礙煩惱問題,詳見表4。

表4 患者LRP術后控尿功能和性功能的隨訪結果Tab.4 Urinary control function and sexual function in patients after LRP n(%)

年齡、BMI、術前ADT、術中保留血管神經束、外科切緣陽性、腫瘤神經侵犯、術后病理T分期、術前最高PSA濃度、Gleason評分與尿失禁和勃起功能障礙的關系結果顯示,年齡大于70歲的患者發生術后尿失禁的比例更高,術中未保留血管神經束的患者,勃起功能障礙發生率比保留的患者發生率更高(82.6%vs25.0%,P=0.042),詳見表5。

表5 患者LRP術后控尿功能和性功能的影響因素Tab.5 Urinary control function and sexual function in patients after LRP under different stratification n(%)

3 討論

隨著我國人口老齡化,以及環境因素和生活習慣的改變,近年PCa的發病率呈上升趨勢。對于臨床局限性PCa且預期壽命超過10年的患者,RP是首選標準治療方案[3]。由于前列腺位于盆腔深部,位置隱蔽、血供豐富,周邊神經、血管、肌肉組織解剖結構復雜,且盆腔空間狹小導致操作難度增大。LRP目前已廣泛應用于臨床,至今已有30年的歷史。與以往的開放手術相比,具有視野清晰、操作便利、創傷小、出血少、恢復快、術后痛苦少和并發癥少等優點[6-7]。本研究選擇10年前行LRP的80例患者,探討LRP術后10年患者的腫瘤學和功能學結果。

PCa是異質性較強的惡性腫瘤,對于不同危險分層的患者,RP的腫瘤學結局表現出較大的差異。既往國外有研究[8-10]報道PCa行LRP術后的長期隨訪結果,如Hruza 等[8]在對370例LRP患者術后長期隨訪發現,10年的無生化復發生存率在pT2、pT3a、pT3b/4分期患者中分別為80.2%、47.4%和49.8%,10年臨床無進展生存率分別為 97.2%、84.4%和 78.1%,PCa特異性生存率估計為 100%、97.3%和 90.6%。同樣 Busch等[9]對1 845例LRP術后患者進行分析,分別有71.3%、20.5%、6.7%和3.2%的患者存在器官局限性疾病、前列腺外侵犯、精囊浸潤和淋巴結轉移,手術切緣陽性率為29.2%;平均隨訪5年發現51人死亡,其中6人死于PCa;5年、8年和10年無生化復發(biochemical recurrence,BCR)生存率分別為83.9%、78.6%和75.6%。Freedland等[10]對 58 例行根治術的 T3a 期前列腺癌患者進行平均 10.3 年的隨訪,發現術后5、10和15年PCa特異性生存率分別為 98%、91%和84%。國內高新等[11]報道,對255例局部高危PCa患者行LRP,術后隨訪中位時間73個月,總體5年PFS、CSS和OS分別為77.7%、94.3%和87.1%。最近王瑜等[12]報道,對246例局部晚期行腹腔鏡下擴大盆腔淋巴結清掃和LRP的PCa患者隨訪10年,10年無BCR率和無轉移生存率分別為 58.5%和 73.6%,腫瘤特異性生存率、總體生存率分別為 91.6%和85.3%。本研究對80例LRP患者進行了隨訪,中位隨訪時間113(99,122)個月,有24例患者死亡,其中因PCa復發或者轉移而死亡的人數為11例,共有18例患者出現影像學進展;5、10年總生存率為86%、70%;5、10年腫瘤特異生存率為91%、85%;5、10年無影像學進展生存率為87%、76%;與以往報道結果相近。限于樣本量,本研究未對OS、CSS、rPFS進行分層研究。因為PCa患者術后生存期較長,較多患者在術后并沒堅持進行PSA監測,所以也沒有對患者術后無BCR生存率進行分析。結合本研究結果和既往國內外研究數據,PCa患者LRP術后能夠獲得較長的生存時間,10年的CSS基本在90%以上,即便是局部晚期PCa。

本研究對可能影響患者術后OS、CSS、rPFS的風險因素做了單因素和多因素Cox回歸分析,結果顯示,病理Gleason評分、術后未達到臨床治愈是影響患者OS的獨立危險因素,病理Gleason評分是影響患者CSS的獨立危險因素,術前最高PSA濃度大于20 ng/mL是影響患者rPFS的獨立危險因素,術后未達到臨床治愈對CSS、rPFS的影響僅具有邊緣顯著性意義。既往有文獻[13-14]報道,術后是否達到臨床治愈是術后生化復發的獨立危險因素,未達到臨床治愈的患者術后生化復發的風險顯著增加。既往研究對術后臨床治愈的定義繁多,臨界值的選取范圍在0.01～0.2 ng/mL,導致術后臨床治愈率的差異很大(41%～92%)。有研究[15]顯示,以RP后6個月內血清PSA下降至0.03 ng/mL作為臨床治愈標準對生化復發的預測效能最好。本研究選擇0.03 ng/mL作為臨床治愈標準的臨界值,術后臨床治愈率為52.5%,分析證實術后臨床治愈是術后OS的獨立危險因素,未達到臨床治愈的患者死亡風險顯著升高,但是否臨床治愈對術后CSS、rPFS的影響僅具有邊緣顯著性意義。王瑜等[12]報道了術后 Gleason 評分、陽性淋巴結數目以及pT分期是CSS的獨立危險因素。本研究也證實術后Gleason 評分是CSS的獨立危險因素,與國內外研究基本一致;但本研究結果并未顯示淋巴結轉移、pT分期與CSS具有顯著相關性,這可能與本研究存在選擇性偏倚或樣本量相對較少有關。

筆者運用改良尿失禁量表對生存的56例患者進行控尿功能評估。其中76.8%的患者能夠完全控尿,21.4%的患者從術后到隨訪結束一直存在尿失禁,1例患者因為車禍導致脊髓損傷需要長期插入導尿管排尿,13例患者有中重度排尿煩惱問題。Busch等[9]的隨訪報道顯示,術后74.9%的患者達到尿控,而9.2%和15.9%的患者分別存在輕度和嚴重的尿失禁。王瑜等[12]的研究報道術后1年控尿率為 96.7%,高新等[11]研究報道術后1年總體控尿率為94.1%,前期組(2004-2011年)和后期組(2012-2016年)分別為91.9%和97.9%。Ghabili等[16]對34例局部晚期PCa患者進行LRP,術后隨訪96% 的患者術后尿控滿意,比較cT2和cT3期RP后患者尿控和性功能恢復無明顯差別。Rassweiler等[17]的一項包含5 824例LRP病例的大型多中心隊列研究顯示,術后12個月的尿控率為84.9%。Coelho等[18]的Meta分析報道有84.8%的術后控尿率。本研究結果與國內外研究相似。由于不同研究對于尿失禁的定義不同,可能在術后控尿率上有些許偏差,如 Busch等[9]根據每24 h需要的尿墊分層如下: 0～1墊為無尿失禁; 2～3墊為輕度尿失禁;≥ 3墊為嚴重尿失禁。而Rassweiler等[17]則將每24 h內使用≥1尿墊定義為尿失禁。 Busch等[9]考慮到,問卷調查時有很大比例的患者即便沒有尿失禁也會每天使用1～2片尿墊當作安全護墊,而不是有真正的尿失禁。本研究采用最嚴格的標準,即每24 h內使用≥1尿墊作為標準判斷尿失禁,未發現年齡、BMI、術前ADT、術中保留血管神經束、外科切緣陽性、腫瘤神經侵犯與術后尿失禁有顯著的相關性,對于影響LRP術后長期尿失禁的相關因素,仍需進一步研究。

筆者運用改良國際勃起功能指數評分對生存的56例患者進行性功能評估。本研究中51.8%的患者沒有性刺激或者性興奮, 12.5%的患者仍存在性功能可以進行性生活,35.7%的患者存在勃起功能障礙,不足以維持正常的性生活,僅有3例患者在隨訪中報告有中重度勃起功能障礙煩惱問題。Rassweiler等[17]報道保留雙側血管神經束,術后12個月有52.5%的患者能夠進行正常的性生活。Coelho等[18]報道LRP術中保留單側或雙側血管神經束的患者,術后12個月的完全勃起率分別為31.1%和54%。Salter等[19]的最新研究表明,術中保留雙側血管神經束是LRP后早期性功能恢復的重要預測因素。神經血管束位于前列腺筋膜內,分布于前列腺幾乎整個側面及背面,從精囊腺水平向前列腺尖走行。在前列腺的前外側,有許多盆神經分支在此下行,這些神經位于前列腺筋膜和肛提肌筋膜之間,因此剝離前列腺的時候應當注意勿損傷此區域的神經。本研究中只有7例患者行保留血管神經束的LRP,術中未保留血管神經束的患者的勃起功能障礙發生率比保留者更高。由于既往早期保留血管神經束的LRP病例較少,而近年保留血管神經束的早期PCa患者明顯增多,有待于收集更多病例進行比較性研究。

本研究存在一定的局限性。首先,本研究是一個單中心回顧性研究,為了達到10年的長期隨訪,選擇納入的隨訪目標樣本量較小。另外,本研究雖然對生存的患者進行了控尿和性功能的橫斷面隨訪調查,但是因為時間跨度大,無法獲知患者術前和術后短期的功能變化,導致本研究功能學隨訪結果缺乏時間軸上的對比分析。最后,一定比例的患者在術后接受了輔助性內分泌治療或者放射或化學藥物治療,可能對患者的OS、CSS、rPFS產生一定影響,本研究并沒有對LRP術后的治療過程進行分析。本研究存在一定的偏倚并且樣本量較少,有待于納入更多樣本進行更加詳細周密的隨訪研究。

綜上所述,本研究結果顯示,PCa患者行LRP 術后5、10年總生存率為86%、70%,腫瘤特異生存率為91%、85%,影像學無進展生存率為87%、76%。病理Gleason評分、術后未達到臨床治愈是影響患者OS的獨立危險因素;病理Gleason評分是影響患者CSS的獨立危險因素;術前最高PSA濃度大于20 ng/mL是影響患者rPFS的獨立危險因素;術后未達到臨床治愈對CSS、rPFS的影響僅具有邊緣顯著性意義。以每天更換≥1片護墊為標準判斷尿失禁,76.8%的患者能夠完全控尿,21.4%的患者存在不同程度尿失禁。51.8%的患者術后沒有性刺激或者性興奮,12.5%的患者仍可以進行正常的性生活,35.7%的患者存在勃起功能障礙不足以維持正常的性生活,與保留血管神經束的患者相比,未保留血管神經束的患者勃起功能障礙發生率更高。本研究表明,LRP術后10年在控瘤和控尿功能方面基本與國外報道相似,絕大多數患者可以獲得較好的腫瘤學和功能學結果。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明葉小波:提出研究思路,設計研究方案,撰寫論文;朱廣藝、熊天宇:采集并分析數據;張慧博、金木蘭、楊敏福:提供數據并指導研究;邢念增、牛亦農:總體把關,審定論文。