采用多參數MRI分析探討皮質下腦小血管病的腦區體積占比及功能連接變化

張一銘 胡穎 謝禎暉 孫雅文 韓旭 汪耀 裘雅各 周滟

皮質下缺血性小血管?。╯ubcortical ischemic vascular disease， SIVD）是導致皮質下血管性認知障礙（subcortical vascular cognitive impairment， sVCI）的主要腦血管疾病之一，其中約有45%的中老年癡呆可歸因于SIVD［1］。目前，血管性癡呆的神經生理學機制仍未完全厘清，一些關于SIVD機制的研究認為，SIVD所導致的大腦病變會通過破壞結構和功能網絡來影響認知［2］，某些關鍵腦區的功能改變可能有助于解釋sVCI患者的異質性神經心理學改變。

目前人腦體積的磁共振分析，一般采用基于體素的形態學測量（voxel-based morphometry， VBM）技術［3］，然而由于人腦結構存在個體化差異，VBM技術的全腦標準化可能造成后處理數據與實際腦區體積存在偏差。本研究結合SIVD的形態學和功能學，嘗試采用腦區占全腦比，計算不同認知損害程度SIVD患者的腦區體積占腦比，并計算差異腦區的功能連接，以及上述二者與認知評分之間的相關性，旨在為血管性認知功能障礙的早期診斷、認知損害預測提供更多的影像學依據。

方法

1. 研究對象

從仁濟醫院神經內科卒中預防門診招募198名SIVD患者，受試者入組評定由2位高年資神經內科醫師完成。sVCI組納入標準：①本人或其照顧者認為存在主觀認知損害問題；②在常規MRI提示皮質下或腦室旁腔隙性梗塞和腦白質病變；③能夠配合全套神經心理學檢查；④未服用影響認知功能藥物；⑤受教育年數≥6年。排除標準：腦出血；皮質和/或皮質下非腔隙性腦梗死；分水嶺區腦梗死；其他原因導致的白質病變（例如多發性硬化、結節病等）；神經退行性疾?。ɡ绨柎暮Ｄ?、帕金森病等）；正常顱壓腦積水、酒精性腦病、甲狀腺功能低下等。受試者受教育年限低于6年、嚴重抑郁（漢密爾頓抑郁量表評分≥18分），存在嚴重的幽閉恐懼癥、同時患有其他精神疾病或不能進行神經心理學測試將被排除。為避免嚴重腦萎縮對fMRI數據處理的影響，該研究排除了嚴重腦萎縮的患者。最終，納入sVCI患者133例作為患者組，并根據認知損害的程度，將sVCI患者分為輕度認知損害組（mild cognitive impairment， MCI）107例、血管源性癡呆組（vascular dementia， VD）26例。各項認知域評估均在正常范圍內的SIVD患者65例作為對照組（no cognitive impairment， NCI）。

所有患者均為右利手，且無MRI檢查禁忌證。研究經上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院醫學倫理委員會審核批準（編號：KY2020-157），所有受試者及其法定監護人在MRI檢查前均已知悉該研究的目的，并簽署完整的書面知情同意書。

2. 研究方法

2.1 認知功能評估

總體認知功能評估采用蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment， MoCA）、簡易精神狀態量表（mini-mental state examination， MMSE）。另選取sVCI權重較大的2個認知領域進行評估：注意-執行功能評估采用交替連線試驗A/B（trail-making test A/B， TMT-A/B）；記憶-學習功能評估采用聽覺詞語學習測驗（auditory verbal learning test， AVLT），分析指標包括AVLT短時延遲回憶（AVLT4）及AVLT長時延遲回憶（AVLT5）。

2.2 MRI檢查

使用高分辨率3.0 T磁共振掃描機（Signa HDxt，GE Medical System， Milwaukee， WI， USA）搭配標準頭線圈進行數據采集。所有受試者采用仰臥位、頭先進的體位進行磁共振掃描，時搭配泡沫頭墊減少頭動、搭配耳塞減少掃描噪聲所致聽力刺激。高分辨率3D T1WI結構像數據采集采用快速擾相梯度回波序列（fast spoiled gradient echo， FSPGR）。掃描參數：TR=5.5 ms，TE=1.7 ms，TI=450 ms，翻轉角=15°，層厚=1.0 mm，間隔=0 mm，視野=256 mm×256 mm，矩陣=256×256，層數=155。靜息態fMRI數據采集，采用梯度回波平面成像（gradient echo planar imaging， GEEPI）序列，掃描層面平行前后聯合連線。掃描參數：TR=2000 ms，TE=30 ms，翻轉角=90°，層厚=4 mm，間隔=0 mm，視野=240 mm×240 mm，矩陣=64×64，層數=34。共采集220個時間點，掃描過程中要求受試者閉目平臥、保持清醒，盡量不做任何特定思維活動，平靜呼吸。

2.3 體積占全腦比數據處理

采用聯影智能uAI-腦結構分割輔助分析系統，對3組受試者的3D-T1WI圖像進行處理。處理過程包括重采樣到算法空間，去頭骨，分割后獲取左右腦模板、組織模板、腦區結構模板，模板后處理，重采樣，量化算法結果獲得各腦區結構體積及體積占全腦比。

2.4 功能連接分析

（1）數據預處理：在MatlabR2016b平臺上使用DPABI軟件（http：//rfmri.org/dpabi）對靜息態fMRI數據進行預處理。包括DICOM格式轉換，去除前10個時間點、時間及頭動校正、配準及空間標準化、重采樣（3 mm×3 mm×3 mm）、去除線性漂移及濾波（0.01～0.08 Hz）。同時計算幀位移量，并利用回歸的方法去除其影響。

（2）靜息態功能連接分析：選取體積占全腦比存在差異的2個腦區即左側丘腦（left thalamus）、右側尾狀核（right caudate nucleus），作為感興趣區（ROI），計算各個ROI的時間序列的皮爾遜相關系數，最后進行Fisherz變換以提高正態性。

3. 統計學分析

人口統計學和認知評分的組間比較，采用SPSS 26.0（IBM Corporation，Armonk，NY，USA）進行單因素方差分析，性別的組間差異采用卡方檢驗進行比較，年齡作為偏相關因素予以去除（P＜0.05為差異有統計學意義）。組間腦區占腦比、組間腦區靜息態功能連接差異采用單因素方差分析，進一步事后比較進行組間兩兩比較。將3組患者占全腦比顯示顯著差異的腦區、靜息態功能連接強度分別與認知評分進行偏相關分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1. 各組基本資料比較

NCI、MCI、VD這3組間性別差異無統計學意義（P=0.148＞0.05），認知量表評分差異均有統計學意義。詳見表1。

表1 SIVD患者一般臨床資料及量表評分

2. 腦區占腦比的差異

不同認知狀態的SIVD患者，左側丘腦與右側尾狀核體積占全腦比存在差異。VD組左側丘腦占腦比較NCI、MCI組均小，差異有統計學意義。MCI組右側尾狀核占腦比較NCI組大，差異有統計學意義。詳見表2和圖1。

圖1 不同認知狀態的SIVD患者全腦占比差異腦區示意圖1為左側丘腦；2為右側尾狀核。

表2 SIVD患者腦區體積占比的比較結果

3. 感興趣區間靜息態功能連接的差異

VD組左側丘腦與右側尾狀核之間的靜息態功能連接強度較MCI組存在顯著性減弱。NCI組與其他2組間未發現顯著的靜息態功能連接強度差異，見表3。

表3 SIVD患者左側丘腦與右側尾狀核功能連接強度的比較結果

4. 相關性分析

將NCI、MCI、VD 3組受試者的ROI占腦比分別與其注意-執行功能評分、記憶-學習功能評分進行相關性分析，結果顯示NCI組中左側丘腦體積比與短時延遲回憶AVLT4、長時延遲回憶AVLT5評分呈正相關（r=0.28，P=0.04；r=0.26，P=0.05），MCI組中左側丘腦體積比與短時延遲回憶AVLT4呈正相關（r=0.19，P=0.05），與注意-執行功能TMT-A呈負相關（r=-0.22，P=0.03），見圖2。

圖2 NCI組（上）、MCI組（下）左側丘腦體積比與AVLT4（A、C）、AVLT5（B）及TMT-A（D）評分的相關性AVLT4：聽覺詞語學習測驗（AVLT）短時延遲回憶；AVLT5：AVLT長時延遲回憶；TMT-A：交替連線試驗A。

討論

目前sVCI的發病機制并未完全明確，其診斷主要依賴臨床認知特征評分結合神經影像學表現，然而臨床認知評估耗時長、效率低，且疾病的認知損害存在明顯個體異質性。結合磁共振新的檢查技術和分析方法能為sVCI的臨床診斷提供可視化、量化的影像學工具，提高臨床診斷效能［4］。

近年來較多學者對SVCI的影像標志物進行了深入研究。如靜息態fMRI［5］分析sVCI患者功能連接變化，發現患者后扣帶回與前扣帶回、內側前額葉、尾狀核、旁中央小葉等腦區的功能連接明顯受損。彌散張量成像研究發現，血管性MCI和VD患者的全腦認知表現與大腦半球內、半球間及丘腦-皮質等部位的白質纖維束的結構改變明顯相關［6］。磁敏感加權成像提示血管異常、腦微出血灶與認知功能損害存在密切相關［7］。定量磁化率則能定量地發現認知障礙與尾狀核、殼核、齒狀核等腦區內的區域性鐵沉積存在相關［8］。本研究分析不同認知損害SIVD患者的腦區占腦比差異，比較ROI間功能連接差異，并與認知評分進行相關性分析，以期獲得對認知受損具有重要意義的腦區，并探索sVCI認知損害產生及進展的神經影像學機制。結果發現不同認知狀態的SIVD患者左側丘腦、右側尾狀核的占全腦比差異存在統計學意義。

VD組左側丘腦體積占全腦比最小。Wang等［9］針對腦小血管病患者的研究發現，存在白質高信號的患者丘腦部分亞區灰質體積減少，與本研究結果存在一致性。同時，在其他認知功能退行性疾病中也發現丘腦體積縮小現象［10］。丘腦作為神經沖動傳輸的樞紐，與皮質高級神經結構形成環路參與眾多神經活動調節［11］，丘腦損傷可導致多條神經環路功能障礙，并產生特定的認知受損表現。皮質-基底神經節-丘腦環路的結構破壞，與神經退行性疾病認知障礙及癡呆的產生有相關性［12］。丘腦-前額葉皮質的異常投射可能會導致情感、認知功能以及信息處理速度受損［13］。

本研究還發現MCI組右尾狀核占腦比大于NCI組。既往一項針對阿爾茨海默病患者腦體積的研究同樣觀察到尾狀核增大現象，且推測尾狀核體積增加可能對海馬功能下降起補償作用［14］?；坠潊^同樣參與構成許多具有情感、動機、聯想和認知功能的神經環路，包含尾狀核在內的紋狀體接收皮質區域的沖動傳入，并在整合后投射到與運動計劃有關的額葉區域［11］?；坠?丘腦-皮質環路揭示了眼球運動環路、前額葉環路和扣帶環路的功能細分，這些環路在注意力、學習和行為引導規則強化方面發揮重要作用［15］。

本研究存在一些局限性：首先，本研究為橫斷面研究，沒有縱向分析SIVD患者認知障礙的進展導致的腦區占腦比和功能連接的改變；其次，本研究雖然發現了VD組左側丘腦與右側尾狀核之間功能連接強度的下降，但未探查到與認知功能之間的關系，故還需再進一步擴大樣本量和豐富分析手段加以研究。

綜上，本研究結果提示不同認知損害程度SIVD患者存在左側丘腦與右側尾狀核體積的差異，丘腦體積改變可能與SIVD患者特定的認知領域功能損害有關，這可為今后預測SIVD患者認知功能損害加劇的危險因素研究奠定一定的解剖學及功能影像學基礎。