營養風險指數在可切除肝細胞癌患者術后并發癥及預后預測中的作用

崔永康 于承平 許浩志 馬新宇 麻勇 李林強

作者單位：哈爾濱醫科大學附屬第一醫院肝臟微創外科(哈爾濱 150006)

原發性肝癌是消化系統常見的惡性腫瘤,發病率居我國惡性腫瘤第四位,死亡率居第二位,嚴重威脅我國人民的生命健康,其中肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)約占肝癌的75%～85%[1]。肝切除術作為HCC患者的首選治療方案有助于改善臨床結局,但研究顯示,肝切除術術后并發癥發生率為13.9%～43%,術后5年復發率高達70%,嚴重降低了患者的生活質量和總生存期(OS)[2-3]。HCC多由肝硬化發展而來,肝功能損害必然會導致不同程度的營養物質代謝紊亂,加上腫瘤消耗和營養攝入的減少,多數患者會出現營養不良[4]。有研究表明營養狀態與患者的治療、預后和臨床結局密切相關,選擇合適的營養風險篩查工具對患者的術前營養狀態進行評估和管理,可以改善臨床結局[5-8]。常用的營養評估方法包括營養風險篩查量表(Nutritional risk screening 2002,NRS 2002)、患者主觀綜合評估(Patient generated subjective global assessment tool,PG SGA)及營養不良通用篩查工具(Malnutrition universal screening tool,MUST)等在消化系統惡性腫瘤中已有相關報道,而營養風險指數(NRI)作為一種新興的營養評估工具,綜合考慮營養狀態與炎癥反應,評估更加全面。目前已有研究證實NRI在消化系統惡性腫瘤如口腔癌、食管癌和結直腸癌中的預后價值,且老年營養風險指數(GNRI)也被證實與老年肝癌術后并發癥相關[9-11]。然而,有關NRI對于各年齡段HCC患者的術后療效是否存在預測價值尚無定論。因此,本研究試圖探索術前NRI值對HCC患者術后并發癥情況及生存預后的預測價值,為HCC的臨床診治、預后和手術安全性提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2016年1月—2017年12月哈爾濱醫科大學附屬第一醫院收治入院期間行根治性肝切除的HCC患者的臨床資料,根據納入及排除標準,共計137例患者納入到本次研究,男性109例(79.6%),女性28例(20.4%)。本研究經哈爾濱醫科大學附屬第一醫院倫理審查委員會審查批準(審批號:2020011)。

1.2 納入及排除標準

納入標準:(1)病理診斷為HCC;(2)Child-pugh分級為A/B級,住院接受根治性肝切除手術治療;(3)年齡在28～80歲之間;(4)術前一周進行血常規及肝功能檢查;(5)臨床資料完整。排除標準:(1)轉移性肝癌、肝癌破裂出血或合并有其他惡性腫瘤;(2)術前接受介入、放化療或其他治療措施;(3)術前合并有嚴重基礎疾病(如腦出血、腦梗死及嚴重心力衰竭等)、炎癥性疾病或自身免疫性疾病;(4)術前一個月內輸注白蛋白及血液制品;(5)臨床資料不完整。

1.3 臨床資料

收集研究對象的一般資料,如年齡、性別、體質指數(BMI)、高血壓病史、糖尿病病史、手術方式、腫瘤大小及腫瘤CNLC分期;術前一周內的實驗室檢查結果如總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PALB)、白細胞(WBC)、中性粒細胞百分比(N%)、紅細胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、紅細胞比容(Hct)和血小板(PLT);其他指標如手術時間和腫瘤分化程度。

1.4 隨訪

通過門診病歷和電話隨訪的方式,收集患者一個月內的術后并發癥情況,根據Clavien-Dindo分級標準對并發癥嚴重程度進行分類,將Ⅰ、Ⅱ級并發癥定義為一般并發癥,Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級并發癥定義為嚴重并發癥[12-13]。查閱病歷及電話隨訪患者的術后5年生存情況,隨訪截止日期為2022年12月31日。無病生存期(DFS)為手術日期到腫瘤復發的時間,甲胎蛋白(AFP)升高伴影像學檢查發現肝臟新發占位定義為復發;總生存期(OS)為手術日期到全因死亡或隨訪截止的時間。

1.5 NRI的計算公式

NRI的計算公式如下[14]:(1)NRI=1.519×血清白蛋白水平(g/L)+41.7×(當前體重/理想體重);(2)男性理想體重=身高-100-[(身高-150)/4],女性理想體重=身高-100-[(身高-150)/2.5];(3)血清白蛋白水平為術前1周之內空腹狀態下測量所得,身高和體重為術前1日所測。在NRI的計算公式中,當前體重/理想體重>1時,其比值取1;當前體重/理想體重<1時,取實際比值。

1.6 分組方法

以NRI為檢驗變量,患者的生存結局為狀態變量,繪制ROC曲線,計算得出AUC為0.720(95%CI:0.597～0.842),以敏感度為0.800和特異性為0.504計算出約登指數最大值為0.304,此時NRI為99被確定為最佳截斷值,根據此結果將患者分為高NRI組(NRI≥99)和低NRI組(NRI<99)(圖1)。

圖1 NRI預測HCC患者生存結局的ROC曲線Figure 1 The ROC curve of NRI predicting survival outcomes in HCC patients

1.7 統計方法

2 結果

2.1 NRI與患者臨床特征

高NRI組患者BMI高于低NRI組患者(P<0.001)。而兩組患者的性別、年齡、身高、ASA分級、腫瘤大小、手術方式、手術切除位置、手術時間、腫瘤分化程度、CNLC分期、高血壓及糖尿病病史的差異無統計學意義(P>0.05)(表1)。

表1 患者的臨床特征

2.2 術后并發癥的危險因素分析

根據是否發生術后并發癥將患者分為無并發癥組(88例)和并發癥組(49例),兩組患者BMI、手術方式、手術切除位置、腫瘤大小、CNLC分期、NRI、手術時間、Hb及Hct存在統計學差異(P<0.05)(表2)。多因素logistic回歸分析結果顯示:CNLCⅡa期的患者相較于CNLCⅠ期的患者,發生術后并發癥的風險高(OR=3.274,95%CI:1.031～10.394,P=0.044);手術時間越長,發生術后并發癥風險越高(OR=1.011,95%CI:1.003～1.019,P=0.006);低NRI增加HCC術后并發癥風險(OR=4.688,95%CI:1.485～14.797,P=0.008)(表3)。

表2 臨床病理特征與術后并發癥的關系

表4 NRI與術后并發癥嚴重程度的關系

2.3 NRI對術后并發癥嚴重程度的影響

根據Clavien-Dindo分級標準將發生術后并發癥的患者分為一般并發癥組27例和嚴重并發癥組22例。高NRI組患者一般并發癥14例(77.78%),嚴重并發癥4例(22.2%);低NRI組患者一般并發癥13例(41.9%),嚴重并發癥18例(58.1%)。兩組間嚴重并發癥發生率的差異具有統計學意義(P=0.015)。

2.4 NRI對患者DFS和OS的影響

Kaplan-Meier生存曲線結果顯示:高NRI組患者的中位DFS與OS分別為35個月和50個月,低NRI組患者的中位DFS與OS分別為26個月和38個月,低NRI組的DFS與OS均明顯低于高NRI組(P<0.001)(圖2a,2b)。

圖2 HCC患者的DFS和OS的Kaplan-Meier生存曲線Figure 2 The Kaplan-Meier survival curves of DFS and OS in HCC patients

2.5 HCC患者DFS和OS的影響因素分析

DFS的單因素Cox回歸分析結果顯示:NRI、年齡、手術方式、手術切除位置、腫瘤大小、CNLC分期、白蛋白、前白蛋白以及中性粒細胞百分比與患者DFS的預后相關(P<0.05),將上述指標納入多因素Cox回歸模型,結果顯示:NRI(HR=1.826,95%CI:1.138～2.928,P=0.013)、年齡(HR=1.028,95%CI:1.006～1.050,P=0.011)、腫瘤大小(HR=1.280,95%CI:1.173～1.396,P<0.001)以及CNLC分期(HR=1.794,95%CI:1.348～2.388,P<0.001)是DFS的影響因素(表5)。

表5 HCC患者DFS的影響因素分析

OS的單因素Cox回歸分析結果顯示:NRI、手術方式、手術切除位置、腫瘤大小、CNLC分期、高血壓病史、白蛋白、前白蛋白以及中性粒細胞百分比與患者OS的預后相關(P<0.05),將上述指標納入多因素Cox回歸模型,結果顯示:NRI(HR=2.660,95%CI:1.536～4.607,P<0.001)、腫瘤大小(HR=1.418,95%CI:1.287～1.562,P<0.001)、CNLC分期(HR=2.471,95%CI:1.830～3.338,P<0.001)以及高血壓病史(HR=2.490,95%CI:1.426～4.349,P<0.001)是OS的影響因素(表6)。

表6 HCC患者OS的影響因素分析

3 討論

近年來,HCC的發病率和死亡率逐年上升,盡管肝切除術已經發展的十分成熟,但仍具有較高的手術風險,具有圍手術期并發癥及術后復發率高的特點,嚴重威脅著HCC患者的術后生存。研究表明[17],在惡性腫瘤患者中營養不良的發生率為30%～80%,而在HCC患者中,由于營養物質攝入不足及代謝紊亂等情況使得這一比例更高。營養不良的HCC患者行手術治療會導致肝損傷加重、ALB合成減少、免疫功能和機體修復能力下降,增加術后并發癥的發生率,影響生存預后[18]。術前積極的營養評估有助于早期發現營養不良狀況,適時進行合理的營養支持可提高手術安全性,減少術后并發癥的發生,延長生存期。因此,有必要開發一種準確的營養風險評估工具來預測手術治療效果。

目前越來越多的研究探討了NRI作為一種新型營養評估工具對消化系統惡性腫瘤術后療效的預測價值,并證實NRI在生存分析和術后并發癥的預測方面更為精確[19],如Clavier等[20]在一項以143例局限性食管癌患者為中心的回顧性研究中證實:NRI是患者OS的獨立預后因素;Hirahara等[21]在對297例行手術治療的老年胃癌患者進行回顧性分析時證實,老年營養風險指數(GNRI)與老年胃癌患者的OS顯著相關且是OS的獨立預測因子;另一項Meta分析結果表明[22],GNRI是胃腸道惡性腫瘤患者并發癥和生存預后的獨立預測因子。

本研究以NRI為術前營養評估指標對HCC患者進行臨床回顧性分析,首次評估了NRI、術后并發癥及生存預后之間關系。在兩組患者的臨床特征中,高NRI組患者的BMI高于低NRI組患者。本研究中兩組患者出現這種差異可能與NRI的計算公式中也包含了體重有關,后續研究通過多因素分析控制了BMI的影響。術后并發癥的影響因素分析結果顯示:手術時間長和低NRI是HCC患者發生術后并發癥的獨立危險因素,CNLCⅡa期的患者相較于CNLCⅠ期的患者,發生術后并發癥的風險高。既往研究表明[23-24],腫瘤大小、手術切除位置及術中出血量和輸血量與肝切除術后發生并發癥密切相關。結果的差異性考慮可能與研究樣本量小且患者來源局限有關;此外,相較于低NRI組,高NRI組患者發生嚴重并發癥的機會較小。

有研究認為[25],腫瘤大小、手術切除位置和腫瘤分期與HCC患者的術后生存密切相關。在本研究中,NRI、年齡、腫瘤大小和CNLC分期是DFS的獨立預測因素;NRI、腫瘤大小、CNLC分期及高血壓病史是OS的獨立預測因素,這與國內外研究結果基本保持一致。而高血壓病史對OS的預測價值考慮為高血壓患者在經過外科手術和麻醉刺激后,因身體創傷易出現應激反應,增加了急性心腦血管疾病的風險,從而降低了術后OS。然而,本研究作為一項單中心的臨床回顧性研究,仍具有一定的局限性。首先,無法完全排除混雜偏倚的影響,其次,樣本量小且患者來源局限,最后,生存數據的隨訪部分取自患者及家屬的回憶,可能出現信息偏倚。因此,本研究的結果還需納入大量不同地區的人群進行多中心的前瞻性研究去進一步證實。

綜上所述,NRI對HCC患者是一種可靠的營養風險篩查工具,可有效預測術后并發癥情況和生存預后,為圍手術期營養支持治療和手術安全性評估提供理論依據。