川崎病相關的神經系統損害的研究進展*

沈西偉，趙建美

（1 南通大學附屬醫院兒內科，南通 226001；2 南通大學醫學院）

川崎?。↘awasaki disease,KD）是一種好發于5歲以下兒童的急性系統性血管炎，可累及全身各系統及器官，尤其是皮膚、黏膜、淋巴結以及冠狀動脈[1-2]。目前KD 的病因和機制仍不明確。大量學者[3-4]認為可能是遺傳易感兒童在感染因素誘發下引起的免疫調節紊亂。隨著對KD 的不斷研究，發現KD 相關的神經系統損害不僅發病率高，而且會導致嚴重后果。同時由于大多數KD 相關的神經系統病變起病隱匿，癥狀不典型，給KD 的診斷，尤其是不典型KD帶來了巨大挑戰。因此本綜述將針對KD 相關的神經系統損害的發病機制、臨床特點、治療、預后以及對KD 早期預警的表現進行總結。KD 相關的神經系統損害發生率為1%～36%[5-8]。臨床表現多樣，常見的有易激惹、意識障礙、頭痛、行為改變、無菌性腦膜炎（aseptic meningitis,AM）（腦脊液白細胞數增多）、顱神經麻痹等，嚴重時可引起硬膜下積液、癲癇發作、感音神經性耳聾（sensorineural hearing loss,SNHL）、急性腦病、腦血管病等。

1 AM 和腦膜腦炎

1.1 AM AM 的臨床特點為[6-13]：（1）發生率高，為5.0%～22.6%。（2）常發生于急性期，表現為發熱、惡心嘔吐、頭痛、嗜睡、納差、前囟凸起等。（3）輔助檢查：腦脊液檢查除白細胞數增多外，生化和培養正常；頭顱CT或MRI 正常。（4）抗生素治療無效，靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin,IVIG）后腦脊液恢復正常。（5）發生嚴重后遺癥的風險較低，預后良好。

AM 的發病機制推測是：（1）各種病原體（尤其是病毒）及其產生的毒素，經過血液循環引起的損傷作用[10-11]。（2）腦部血管發生血管炎引起的異常免疫反應[12]。（3）注射IVIG 后引起的超敏反應以及誘發炎癥因子的釋放，作用于腦膜所致[13]。

1.2 腦膜腦炎 K.TAKAGI 等[8,14]報道6 例腦膜腦炎患兒，其特點為發病率低（約3.7%）；發病年齡3～15 個月；臨床表現以意識障礙和（或）癲癇發作為主，發作時間2～11 d；腦脊液檢查細胞數明顯升高，以單核細胞為主，生化及培養陰性。經過IVIG 治療后，預后良好?？赡軝C制為小動脈、微動脈、毛細血管以及小靜脈的血管炎引起的炎癥細胞浸潤和水腫[8,14]。

2 急性腦病

急性腦病是KD 的一種罕見并發癥。臨床特點[15-17]主要為：（1）常在KD 急性期發病，發生率為0.9%～1%。（2）表現為反復發熱、激惹、頭痛、意識障礙、語言行為異常以及驚厥發作等。（3）輔助檢查：腦脊液多數正常；低鈉血癥；頭顱MRI 可見腦白質病變、胼胝體可逆性病變、腦血流低灌注等；腦電圖可見慢波。（4）IVIG、英夫利昔單抗及類固醇激素治療有效。（5）預后一般良好，部分兒童遺留有嚴重后遺癥。

急性腦病的發病機制[15,17]可能是：（1）約75%的腦病患兒合并有低鈉血癥，而低鈉血癥可引起腦細胞水腫。（2）異常的免疫激活，炎癥因子如IL-1、IL-6、TNF-α、血管內皮生長因子等大量釋放以及炎癥細胞的浸潤，引起腦細胞和血管損傷。（3）腦血管發生血管炎引起的局部缺血效應。

3 腦血管病

KD 相關的腦血管病，主要包括腦血管炎、腦血流低灌注、腦梗死、腦動脈瘤及其破裂出血等[18-23]，發生率是普通兒童的3.19 倍。臨床上以易激惹、癲癇發作、意識障礙、偏癱、行為異常、失語等為主要表現。單光子發射計算機斷層掃描（single photon emisson computed tomography,SPECT）、頭顱CT、MRI及磁共振血管成像（magnetic resonance angiography,MRA）有助于診斷。治療常用IVIG、阿司匹林、類固醇激素及免疫抑制劑等。

3.1 腦血管炎 以無癥狀性腦血管炎最為常見。KD兒童尸檢可見包括動脈內膜炎、動脈周圍炎、局灶性壞死性血管炎等腦血管受累表現。KD 相關的腦血管炎診斷特別困難，主要依靠腦脊液檢查、頭顱MRI和MRA[19-20]。

3.2 腦血流低灌注 T.ICHIYAMA 等[20-21]通過SPECT對無神經系統癥狀的KD 急性期患兒研究發現，分別有28.6%、72%的KD 患兒表現為局限性腦血流低灌注。同時，T.HIKITA 等[21]對4 例有神經系統癥狀者分別行SPECT 和MRI 檢查，發現均有腦血流低灌注；3 例患兒可見MRI 異常?？赡艿臋C制是腦血管炎引起的局部缺血效應。

3.3 腦梗死、大腦動脈瘤及其破裂出血 腦梗死是KD 患者罕見的嚴重并發癥，發病較晚，甚至在KD發病后1 年以上發病。好發于大腦中動脈區域，導致腦動脈出現狹窄、閉塞。常伴有更長時間的發熱或嚴重的KD。頭顱CT、MRI 及MRA 有助于診斷?？赡艿臋C制[22-23]是：（1）腦血管炎引起的局部缺血效應。（2）血栓形成，如輸注IVIG 后經常發生IVIG 相關的血栓、血小板增多以及血管炎癥反應引起的血栓。J.H.AHN 等[22]在2010 年報道了1 例KD 合并大腦中動脈動脈瘤破裂出血，揭示了KD 的血管炎病變可累及腦動脈，形成動脈瘤。

4 顱神經麻痹

KD 可累及眾多顱神經，但以面神經麻痹（facial nerve palsy,FNP）為主。J.MURAYAMA 于1974 年首次報道KD 相關的FNP，此后報道逐漸增多，1984 年日本將FNP 作為神經癥狀寫進指南[24]中。FNP 的臨床特點[25-29]：（1）發生率為0.9%～1.3%。（2）發病年齡一般為3～25 個月，多≤20 個月。（3）男女比例約為1∶1.4。（4）左側多見，偶見雙側。（5）表現為口角歪斜、眼瞼不能閉合、面部額紋消失、鼻唇溝變淺等。（6）少數在KD 初期出現，多數在恢復期出現，平均發病時間為16 d。持續時間為2 d～3 個月，平均12 d。（7）腦脊液檢查60%以上出現白細胞數增高，生化正常，培養陰性。（8）一半以上的患兒可伴有心血管系統損害，以冠狀動脈擴張及冠狀動脈瘤為主。（9）一般經過IVIG 和糖皮質激素治療后，FNP 大多可自行恢復，極少數患兒可長期存在。

FNP 的發病機制可能為：（1）由于供應周圍神經的動脈發生血管炎而引起的缺血效應[7,27]。（2）腦部血管炎累及面神經核以外的面神經所導致的神經節炎、顱神經和周圍神經的神經炎[28]。（3）免疫功能調節異常[29]。

5 SNHL

在傳統認知中，SNHL 不是KD 的常見并發癥，也不會造成嚴重的后果，因此并未引起兒科醫師的重視。然而，自從1988 年第1 例KD 相關的SNHL被報道出來，許多學者[30-31]對SNHL 進行研究發現：（1）發生率高，為30%～36%，尤其是在血沉快、貧血、血小板計數高、延遲使用IVIG 治療等的患兒中明顯。（2）發病年齡多＜2 歲。（3）常在KD 的急性期或亞急性期發病，亦可在恢復期發病。（4）常累及雙側。（5）聽力損害大多為一過性的，嚴重者出現認知能力下降、語言發育延遲及永久性耳聾。（6）聽力檢查有助于早期診斷。（7）大部分患兒對IVIG 及類固醇激素治療有效。（8）一般預后良好，約有14%的患兒有持續性的不可逆的SNHL。

SNHL 的發病機制[30]可能是：（1）大劑量阿司匹林的耳毒性。短時間內大量阿司匹林破壞血-迷路屏障，引起的細胞、血管、神經損害。（2）內耳的血管發生血管炎，引起炎癥反應以及缺血效應，導致內耳毛細胞、聽神經及前庭神經受損。（3）感染損傷機制。微生物及其毒素，可通過血液循環，直接侵犯內耳引起的損傷。（4）免疫功能紊亂。異常的免疫激活引起的內耳毛細胞、血管、神經損傷。

6 結 語

KD 相關的神經系統損害是KD 的另一個嚴重并發癥，不僅發病率高，且會遺留永久后遺癥，同時增加冠狀動脈受累的風險，尤其是作為首發癥狀出現在KD 早期時，常導致漏診或誤診，嚴重危害兒童的健康，但未引起兒科醫師的重視，主要原因有：（1）兒科醫師及家長對KD 相關的神經系統損害認識不足，未能早期診斷，導致治療延遲。（2）KD 的高發人群為5 歲以下的兒童，不會或無法準確表達自己的訴求以及配合檢查。因此，對于長期發熱的患兒，特別是合并神經系統損害，如易激惹、AM、行為異常、FNP、SNHL 等，要高度懷疑KD 可能。及時行腦脊液檢查、頭顱影像學檢查以及聽力檢查等有助于KD的早期診斷和早期治療。同時，鑒于SNHL 的高發病率及其導致的嚴重后果，應將聽力檢查作為常規檢查，并進行長期隨訪。