齊拉西酮聯合碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂患者的臨床研究

謝炎 馮虹 謝小莉 沈金輝

[摘要]?目的?探究齊拉西酮聯合碳酸鋰對雙相情感障礙躁狂發作患者療效、認知功能及神經遞質水平的影響。方法?選取2020年7月至2022年7月紹興市第七人民醫院收治的80例雙相情感障礙躁狂發作患者，采用隨機數字表法分為對照組（n=40）和聯合組（n=40）。對照組給予碳酸鋰，聯合組給予齊拉西酮聯合碳酸鋰治療。比較兩組Bech-Rafaelsen躁狂量表（Bech-Rafaelsen?mania?rating?scale，BRMS）評分、整體治療效果、認知功能、神經遞質水平、炎癥因子水平及不良反應。結果?聯合組的治療總有效率顯著高于對照組（P<0.05）。與治療前比較，治療后兩組的BRMS評分、白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α、深抑制遞質、乙酰膽堿水平均顯著降低（P<0.05），且聯合組低于對照組（P<0.05）；治療后兩組的持續性操作測驗評分、γ-氨基丁酸、多巴胺、白細胞介素-10水平均明顯升高，且聯合組顯著高于對照組（P<0.05）；兩組治療前后言語記憶測驗、威斯康星卡片分類測驗評分及不良反應情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論?齊拉西酮聯合碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發作，可有效改善患者臨床癥狀，提高認知功能，減輕炎癥反應，調節神經遞質水平，安全有效。

[關鍵詞]?雙相情感障礙躁狂發作；認知功能；碳酸鋰；神經遞質；齊拉西酮

[中圖分類號]?R749.4??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.20.016

Clinical?study?on?ziprasidone?combined?with?lithium?carbonate?in?the?treatment?of?manic?episodes?patients?with?bipolar?disorder

XIE?Yan1，?FENG?Hong2，?XIE?Xiaoli1，?SHEN?Jinhui1

1.Department?of?Pharmacy，?Shaoxing?7th?Peoples?Hospital，?Shaoxing?312000，?Zhejiang，?China;?2.Sleep?Ward?of?Integrated?Traditional?Chinese?and?Western?Medicine，?Shaoxing?7th?Peoples?Hospital，?Shaoxing?312000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?influences?of?ziprasidone?combined?with?lithium?carbonate?on?curative?effect，?cognitive?function?and?neurotransmitter?levels?of?manic?episodes?with?bipolar?disorder?in?patients.?Methods?A?total?of?80?patients?of?manic?episodes?with?bipolar?disorder?admitted?to?the?Shaoxing?7th?Peoples?Hospital?from?July?2020?to?July?2022?were?selected?and?divided?into?a?control?group?（n=40）?and?a?combined?group?（n=40）?according?to?the?random?number?table?method.?The?control?group?was?given?lithium?carbonate，?and?the?combined?group?was?given?ziprasidone?combined?with?lithium?carbonate.?The?Bech-Rafaelsen?mania?rating?scale?（BRMS），?overall?treatment?effect，?and?cognitive?function，?neurotransmitter?levels，?inflammatory?factor?levels?and?adverse?reactions?were?compared?between?the?two?groups.?Results?The?total?effective?rate?of?the?combined?group?was?significantly?higher?than?that?of?the?control?group?（P<0.05）.?Compared?with?before?treatment，?the?BRMS?score，?interleukin-1β，?tumor?necrosis?factor?alpha，?deep?inhibitory?transmitter，?and?acetylcholine?levels?of?both?groups?were?significantly?decreased?after?treatment?（P<0.05），?and?were?significantly?lower?in?the?combination?group?than?those?in?the?control?group?（P<0.05）.?After?treatment，?the?continuous?performance?test?（CPT）?score，?γ-aminobutyric?acid，?dopamine，?and?interleukin-10?levels?in?the?two?groups?were?significantly?increased，?and?were?significantly?higher?in?the?combination?group?than?those?in?the?control?group?（P<0.05）.?There?was?no?statistically?significant?difference?in?Hopkins?verbal?learning?test-revised?（HVLT-R）?and?Wisconsin?card?sorting?test?scores?between?the?two?groups?before?and?after?treatment?（P>0.05）.?Conclusion?Ziprasidone?combined?with?lithium?carbonate?for?manic?episodes?with?bipolar?disorder?can?effectively?improve?clinical?symptoms，?enhance?cognitive?function，?reduce?inflammatory?response，?and?regulate?neurotransmitter?levels，?which?is?safe?and?effective.

[Key?words]?Manic?episodes?with?bipolar?disorder;?Cognitive?function;?Lithium?carbonate;?Neurotransmitters;?Ziprasidone

雙相情感障礙是以抑郁及狂躁交替、反復發作為表現的一種疾病，多數患者存在認知功能受損，表現為注意力下降、記憶力減退及執行能力變差等[1-2]。目前臨床主要采用藥物治療，以快速改善患者癥狀為主，心境穩定劑類及抗精神病類藥物聯合使用效果更佳。其中碳酸鋰是臨床治療雙相情感障礙躁狂發作的首選藥物，但是鎮靜效果不足[3-4]；齊拉西酮作為第二代抗精神病藥物也是治療雙相情感障礙的常規用藥，常用于輔助心境穩定劑治療雙相情感障礙患者[5-6]。因此，本研究使用齊拉西酮聯合碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發作，并探究其對患者療效、認知功能及神經遞質水平的影響。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2020年7月至2022年7月在紹興市第七人民醫院收治的80例雙相情感障礙躁狂發作患者，采用隨機數字表法分為對照組（n=40）和聯合組（n=40）。納入標準：①符合《中國精神疾病分類與診斷標準》[7]中雙相情感障礙躁狂相關診斷；②家屬或監護人簽署知情同意書；③處于躁狂發作期；④均為首發患者。排除標準：①近1個月內使用過抗精神病藥物治療；②合并嚴重軀體疾??；③對本研究所用藥物過敏。對照組中，男23例，女17例；年齡（28.46±2.87）歲，病程（1.21±0.26）年；文化程度：高中及以下28例，大專及以上12例；體質量指數（23.47±2.45）kg/m2。聯合組中，男20例，女20例；年齡（29.11±2.95）歲，病程（1.28±0.31）年；文化程度：高中及以下25例，大專及以上15例；體質量指數（23.85±2.51）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經紹興市第七人民醫院倫理委員會批準（倫理審批號：20200721）。

1.2??方法

對照組給予碳酸鋰（生產單位：湖南千金湘江藥業股份有限公司；批準文號：國藥準字H43020372，規格：0.25g）口服，起始劑量為250mg/次，1次/d。7d內根據情況將劑量增至1000～1250mg/d。聯合組在對照組基礎上加用齊拉西酮（生產單位：江蘇恩華藥業股份有限公司；批準文號：國藥準字H20061142，規格：20mg）口服，起始劑量為80mg/d，7d內增加至120～160mg/d。兩組均治療8周。

1.3??觀察指標

1.3.1??臨床癥狀??分別于治療前后以Bech-Rafaelsen躁狂量表（Bech-Rafaelsen?mania?rating?scale，BRMS）評估患者癥狀，包括13個子項，每項0～5分，分值越大表示患者癥狀越嚴重。

1.3.2??整體治療效果??以療效指數評估患者療效，療效指數=（治療前BRMS評分–治療后BRMS評分）/治療前BRMS評分×100%。痊愈：治療后，患者療效指數至少為90%；顯效：治療后，患者療效指數至少為75%，但不足90%；有效：治療后，患者療效指數至少為50%，但不足75%；無效：治療后，患者療效指數不足50%。

1.3.3??認知功能??分別于治療前后評估患者認知功能，其中注意力水平以持續操作測驗（continuous?performance?test，CPT）評估，包括聽覺、視覺、視聽覺組合3項。言語記憶學習能力以言語記憶測驗（Hopkins?verbal?learning?test-revised，HVLT-R）評估，滿分40分。威斯康星卡片分類測驗（Wsiconsin?card?sorting?test，WCST）執行功能，包括持續錯誤數、持續應答數、錯誤應答數、分類。滿分128分，分值越大表示患者認知功能越好。

1.3.4??神經遞質及炎癥因子水平??抽取患者3ml空腹靜脈血（分別于治療前后），采用酶聯免疫吸附法檢測患者γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric?acid，GABA）、多巴胺（dopamine，DA）、深抑制遞質（inhibitory?neurotransmitter，INH）、乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）水平、白細胞介素（interleukin，IL）-10、IL-1β、腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）水平，嚴格按照試劑盒（購自南京建成生物工程研究所）說明書在酶標儀（美國Biotek公司，Elx800）上操作。

1.3.5??不良反應??比較兩組患者頭痛、惡心乏力、嗜睡、頭暈等不良反應發生情況。

1.4??統計學方法

采用SPSS?22.0統計學軟件對數據進行處理分析，計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；計數資料采用例數（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??臨床癥狀、療效及認知功能比較

與治療前比較，治療后兩組的BRMS評分均顯著降低，且聯合組顯著低于對照組（P<0.05）；聯合組的治療總有效率顯著高于對照組（P<0.05），見表1。治療后兩組CPT評分均顯著高于治療前，且聯合組顯著高于對照組（P<0.05），見表2。

2.2??神經遞質水平比較

治療后，兩組GABA、DA水平均顯著高于治療前，且聯合組顯著高于對照組（P<0.05）；兩組INH、Ach水平均顯著低于治療前，且聯合組顯著低于對照組（P<0.05），見表3。

2.3??炎癥因子水平比較

治療后，兩組血清IL-1β、TNF-α水平均顯著低于治療前，且聯合組顯著低于對照組（P<0.05）；兩組血清IL-10水平均明顯高于治療前，且聯合組顯著高于對照組（P<0.05），見表4。

2.4??不良反應發生情況比較

聯合組患者出現頭痛2例，嗜睡1例，頭暈2例；對照組出現頭痛1例，嗜睡1例，頭暈1例。兩組不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（t=0.125，P=0.723）。

3??討論

研究認為，雙相情感障礙躁狂的發生涉及中樞神經系統的DA功能亢進和（或）5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）功能阻滯[8-9]。雙相情感障礙躁狂發作在臨床較為常見，可嚴重危害患者身心，降低生活質量。目前臨床以盡快控制癥狀為治療的首要目標，癥狀越快改善，患者社會功能恢復越好，終身疾病及當次發作負擔越低，患者預后越好[10]。雙相情感障礙躁狂患者多存在認知障礙，情緒善變且沖動，不能堅持治療，耐受性差，家屬常產生焦慮情緒，導致依從性降低。因此，臨床應盡快改善患者臨床癥狀，使其自知力得以恢復，增加依從性，進而維持治療效果。

碳酸鋰作為心境穩定劑可通過抑制去甲腎上腺素釋放、促進再攝取，有效控制患者攻擊行為[11-12]。但是碳酸鋰治療窗窄、鎮靜作用不足，需與其他藥物聯合使用。而齊拉西酮對去甲腎上腺素、DA及5-HT親和力較強，可通過抑制5-HT、DA活性改善患者抑郁、焦慮等情緒[13]。本研究結果顯示，與治療前比較，兩組治療后BRMS評分均明顯降低，且聯合組明顯低于對照組；聯合組總有效率明顯高于對照組，提示齊拉西酮聯合碳酸鋰治療BD躁狂可有效改善患者臨床癥狀，效果顯著。分析其原因，可能是因為齊拉西酮能夠拮抗5-HT2A、5-HT10、5-HT2c受體，激動5-HT1A受體，通過拮抗DA能受體及抑制去甲腎上腺素再攝取，改善患者臨床癥狀。與碳酸鋰聯合可發揮協同作用，繼而提高臨床療效，改善患者癥狀。雙相情感障礙狂躁患者大多存在認知功能受損，包括注意力、記憶力及執行力等方面的損害。本研究結果顯示，與治療前比較，兩組治療后CPT評分均明顯升高，且聯合組明顯高于對照組；兩組治療前后HVLT-R、WCST評分比較，差異無統計學意義，這與馬建英等[14]研究結果基本一致。提示齊拉西酮聯合碳酸鋰提高患者認知功能中注意力的效果優于單獨使用碳酸鋰，說明兩者聯合使用效果更優。

此外，越來越多的研究顯示，雙相情感障礙的發生不僅與神經遞質異常有關，還與免疫反應及炎癥反應有關。炎癥反應可損傷中樞神經系統，可能為影響認知功能的重要因素。其中IL-1β、TNF-α與促炎因子有關，雙相情感障礙躁狂發作時其水平明顯升高，IL-10作為抗炎因子則明顯降低[15-16]。相關研究顯示，精神疾病患者GABA、DA明顯降低，INH、Ach明顯升高[17-18]。本研究結果顯示，與治療前比較，兩組治療后GABA、DA、IL-10水平均升高，且聯合組高于對照組；兩組血清IL-1β、TNF-α、INH、Ach水平均降低，且聯合組低于對照組。提示齊拉西酮聯合碳酸鋰可有效減輕炎癥反應，調節神經遞質水平。原因可能是齊拉西酮作為DA受體、5-HT2A的雙重拮抗劑，能夠阻斷黑質紋狀體通路、中腦皮質及多巴胺系統5-HT2A受體，同時作用于前額葉皮質5-HT2A受體，與碳酸鋰合用可通過協同作用更好的抑制INH、Ach升高，增高GABA、DA水平。另外。本研究結果顯示，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義，說明兩藥聯合使用較為安全。

綜上所述，齊拉西酮聯合碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發作可有效改善患者臨床癥狀，提高認知功能，減輕炎癥反應，調節神經遞質水平，安全有效。但是本研究尚不明確兩藥聯合治療對患者神經遞質、炎性反應的具體作用機制，還需不斷完善。

[參考文獻][1] FREUND?N，?JUCKEL?G.?Bipolar?disorder：?its?etiology?and?how?to?model?in?rodents[J].?Methods?Mol?Biol，?2019，?2011（1）：?61–77.

[4] 朱肖飛.?喹硫平+碳酸鋰對雙相情感障礙躁狂患者認知功能的影響——評《精神障礙患者家屬手冊》[J].?中國國境衛生檢疫雜志，?2021，?44（5）：?2.