宮頸上皮內瘤變中病理累及腺體的多因素分析

程 蔚,劉海英,蔣 薇

(廈門醫學院附屬第二醫院婦科,福建 廈門 361000)

子宮頸癌(cervical cancer)是我國最常見的婦科惡性腫瘤[1],宮頸癌在發病前有一段動態變化的癌前病變過程,即宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia)[2],臨床能夠通過早期干預來并避免宮頸癌的發生。隨著篩查的普及越來越多的患者確診宮頸上皮內瘤變,其中部分患者病理結果中常有累及腺體,這是指鱗狀上皮細胞的不典型增生向基底部伸展,并累及宮頸管黏膜的腺體。相關研究表明[3],隨著宮頸病變程度的增加,CIN累及腺體的概率也逐漸增大,這些患者術后的復發風險也增加[4],所以宮頸癌前病變累及腺體的患者需要更多的關注以避免發展為宮頸癌。本研究從多因素較多分析宮頸癌前病變累腺患者的特點,從而為起到有的放矢的為CIN的預防及隨訪起到關鍵作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年7月至2021年7月在廈門醫學院附屬第二醫院門診就診的468例患者納入本研究,年齡18～73 歲,平均41.18歲,據錐切病理累腺情況,將其中病理累及腺體者141例(30.2% 141/468),為觀察組,未累腺者327例(69.8% 327/468),為對照組。(1)納入標準:初次TCT結果異常、檢測HPV感染,經陰道鏡下宮頸活檢病理提示宮頸病變,并在本院行LEEP術后病理結果≤CIN3的患者。(2)排除標準:重復行宮頸錐切治療的CIN患者;宮頸癌治療后患者;合并妊娠的患者。

1.2 方法

1.2.1 HPV檢測和TCT檢查:收集子宮頸脫落細胞,采用檢測試劑盒(潮州凱普生物化學有限公司)PCR-反向點雜交法檢測多型HPV。采用新柏氏液基細胞學檢測系統(泰普生物科學有限公司),細胞病理學診斷采用2001年的TBS分類系統。

1.2.2 陰道鏡檢查及子宮頸活檢:陰道鏡檢查采用光電一體電子陰道鏡系統(北京四維賽洋科技有限公司),對陰道鏡下可疑病變的部位行多點活檢,以2017年ASCCP陰道鏡檢查的標準進行診斷。

1.2.3 LEEP術:LEEP術采用高頻電波刀[飛利浦金科威(深圳)實業有限公司產品],參照子宮頸篩查項目指南(第3版)中推薦的方法,以電極在碘不著色區域外0.3～0.5 cm處進切除不同深度的子宮頸組織。

1.2.4 錐切術后病理判讀及免疫組化化學方法:子宮頸活檢組織和LEEP術后子宮頸組織均進行常規固定、包埋及制片,標本予12點連續切片全部取樣并進行HE染色,使用EnVision法檢測試劑盒(福州邁新生物技術開發有限公司提供)的 P16、Ki-67全自動檢測法,結合常規病理與免疫組化染色進行診斷。

1.3 統計學方法

采用SPSS28.0軟件進行統計分析,計量資料經正態性檢驗符合正態分布,采用方差分析法,計數資料以n(%)表示,組間比較采用χ2檢驗、Fisher精確概率法或者秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果:

2.1 癥狀、絕經、HPV檢測分析觀察組中有接觸性出血、陰道排液、白帶異常等癥狀的患者為20例(17.6% 20/141)。觀察組與對照組中患者有癥狀的發生率比較,差異無統計學意義(χ2=0.001,P>0.05),觀察組患者中絕經患者28例(19.8% 28/141),對照組患者中絕經105例(32.1% 105/327),兩組之間對比差異有統計學意義(χ2=4.298,P<0.05),觀察組患者中HPV感染為135例(95.7% 135/141),兩組之間對比差異有統計學意義(χ2=4.039,P<0.05);對照組HPV多重感染有49例(34.7% 49/141)。兩組之間對比差異無統計學意義(χ2=0.089,P>0.05),468例中完善免疫組化的患者共361例,觀察組中免疫組化結果P16為陽性109例(87.2% 109/125)。對比差異有統計學意義(χ2=59.584,P<0.05)。觀察組中免疫組化結果KI67為陽性124例(99.2% 124/125)。兩組之間對比差異無統計學意義(χ2=0.172,P>0.05),見表1。

表1 兩組患者不同臨床、病理指標的比較[例(%)]

2.2 TCT檢測觀察組患者中TCT結果NIML 16例(11.3% 16/141),ASCUS 47例(33.3% 47/141),LSIL 42例(29.7% 42/141),HSIL 36例(25.5% 36/141)。兩組之間對比差異有統計學意義(Z=7.163,P<0.001<0.05),見表2。

表2 兩組患者TCT及錐切結果的比較[n(%)]

2.3 錐切結果CINⅠ級中累腺91例(27.3% 91/333),CINⅡ級中累腺28例(33.3% 28/84),Ⅲ級22例(43.1% 21/51),兩組之間對比差異有統計學意義(Z=1.982,P<0.05),見表3。

表3 在癌前病變低級別和高級別中兩組患者的比較[n(%)]

3 討論

3.1 宮頸癌前病變的累腺與病變級別有密切關系

本研究中隨著宮頸癌前病變、TCT等級的程度加重,其病理累及腺體的比率在各個組別間秩和檢驗發現有明顯差異性(P<0.05),且將CINⅠ級與CINⅡ～Ⅲ級對比方差分析發現也有差異性(P<0.05),證明病理累及腺體在高級別病變中更有顯著意義。同時據數據統計,累及腺體的概率在CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ級間的比率逐步升高,分別為27.3%、33.3%、43.1%。這說明病理累及腺體在高級別病變中更為常見,鄧雷等的研究也表明[5],CIN腺體受累及是復發、宮頸浸潤病變最重要的因素,所以隨著癌前病變級別越高、越多病理累及腺體、和疾病的復發、癌癥的進展呈正相關。故在早期篩查對宮頸癌前病變累腺的因素進行甄別能更有針對性的治療及預防。

3.2 宮頸癌前病變的累腺與HPV感染有關,但與多重感染關系不密切

HPV是和黏膜、皮膚增生性病變有關的DNA 病毒,研究表明[6],其中低危型在生殖道良性病變多見,不具備癌變風險。而高危型會導致癌蛋白出現,引起細胞周期失控而風險高。相關研究[7]WENTZENSEN等已證實在宮頸癌前病變中HPV感染大多以高危型為主,此次研究也發現宮頸癌前病變累腺患者的HPV陽性感染率較非累腺患者明顯升高(P<0.05),因此對宮頸癌的防治需要從HPV 感染預防及治療開始[8]。但本研究中發現宮頸HPV的多重感染對CIN病變程度的判別沒有意義,因為數據統計分析癌前病變是否累腺與HPV的多重感染無明顯相關性(P>0.1),

3.3 絕經前的癌前病變病理更多有累及腺體,但是否累腺與臨床癥狀無關

絕經前和絕經后病理累腺比例分別為33.7%、21.05%,兩組間對比有差異性(P<0.05),這與絕經后生理變化的特殊性有關[9,10],Tidy JA等認為絕經后婦女的雌激素水平低,子宮頸陰道部縮短,鱗柱交界內移至頸管內。且子宮頸鱗狀上皮細胞層數、子宮頸間質減少,同時,單個細胞和柱狀上皮也萎縮,所以絕經患者宮頸病變累及腺體較少。并且本調查發現癌前病變是否累及腺體無明顯臨床表現(P>0.05),故不能通過是否有臨床癥狀判斷病情的嚴重程度。

3.4 累腺與P16陽性有關,與Ki67陽性無關

P16、Ki67是癌變初期檢測中是常用手段的腫瘤標記物[11],其中P16參與細胞周期的調控,致癌基因的轉錄水平隨著HPV的感染逐步上升,最終P16蛋白呈高表達狀態[12]。本研究中累腺患者P16陽性較未累腺患者明顯升高(P<0.01),故P16陽性在宮頸癌前病變等級判斷中有重要指導意義。

Ki67在增殖細胞中以高表達水平呈現,在腫瘤細胞增殖過程未受控制,可促進有絲分裂作用[13]。在宮頸癌前病變中促使其發展為宮頸癌,相關研究資料[14]顯示宮頸癌前病變程度與Ki67的高表達具有密切關聯,但本研究中Ki67的陽性與否與病理是否累腺無明顯相關性(P>0.05)。

綜合分析P16與Ki67兩種標記物檢測結果:癌前病變病理累腺與癌基因的轉錄水平相關、但與組織細胞的增值無明顯相關性,故病理累及腺體在癌變組織中有較大意義。

綜上所述,宮頸癌前病變累及腺體的患者與未累腺患者相比無更明顯臨床癥狀,但在絕經前多見,與HPV感染高度相關,但與多重感染無關,累腺程度和癌前病變級別呈正相關。因此,在臨床篩查過重中需無論是否有癥狀需注重絕經前患者HPV的篩查,病理累腺的患者,無論是否高級別,均應告知術后隨訪的重要性,并定制個體化隨訪方案。在宮頸癌前病變長期病程中,采取早期干預措施,能夠對患者的不良預后進行逆轉[15],才能降低宮頸癌的發生。