卵巢癌古方組方規律數據挖掘研究

王佳華 梁建慶 許晨璐 毛玲 韓政陽 董海玉 李斐 李曉玲

摘要： 目的 ?以數據挖掘方法探析《中華醫典》中治療卵巢癌（OC）方劑的配伍規律，為中醫藥治療卵巢癌提供參考。 方法 ?按照納入、排除標準篩選《中華醫典》中相關古籍方劑，對藥物進行規范化處理并建立數據庫，利用描述性統計、關聯規則、聚類分析、復雜網絡化分析等方法探究卵巢癌古方的配伍規律。 結果 ?中醫古籍中治療卵巢癌的方劑共有27首，111味藥，功效以活血化瘀藥、補虛藥、溫里藥、理氣藥、瀉下藥為主，四氣以溫、寒、平為主，藥味以辛、苦、甘為主，歸經以脾、肝、心、胃、腎、肺為主。高頻中藥關聯規則得到7個藥對、4個角藥，聚類分析得6個聚類方。復雜網絡化分析得到以肉桂、當歸、桃仁、川芎、白芍、大黃、花椒、木香、三棱、莪術、青皮、皂莢、干姜、牡丹皮、人參、細辛、甘草、茯苓18味藥組成的核心處方。 結論 ?OC以虛為本，可產生寒凝、血瘀、氣滯、痰凝、熱、毒等諸多變證，病位以肝脾胃為主，乃寒熱錯雜、本虛標實之病，其治則重在補虛扶正，辨證施用活血化瘀、理氣溫中、燥濕利水、清熱、攻下、毒類藥物，組方以辛開苦降調暢氣機，氣血同治、寒溫并用、攻補兼施，配伍精妙，對臨床有一定的參考意義。

關鍵詞： ?卵巢癌；數據挖掘；古方；組方規律

中圖分類號 ：R737.31 ???文獻標志碼 ：A ???文章編號 ：1007-2349（2023）08-0018-07

Study on Data Mining of Ancient Component Prescription Rules of Ovarian Cancer

WANG Jia-hua 1， LIANG Jian-qing ?1，2， XU Chen-lu 1， MAO Ling 3， ??HAN Zheng-yan 1， DONG Hai-yu 1， LI Fei 1， LI Xiao-ling 1

（1. Gansu University of Traditional Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China; ?2. Key Laboratory of Dunhuang Medicine and Transformation， Ministry of Education， Lanzhou 730000， China; ??3. The 940th Hospital of Joint Logistic Support Force， Lanzhou 730050， China）

【Abstract】 Objective： To study the compatibility rules of prescriptions for the treatment of ovarian cancer in the Chinese Medical Code by data mining method， and to provide reference for the treatment of ovarian cancer by traditional Chinese medicine. Methods： According to the inclusion and exclusion criteria， relevant ancient prescriptions in the Chinese Medical Code were screened， normative approach of herbs was carried out， and a database was established. Descriptive statistics， association rules， cluster analysis and complex network analysis were used to explore the compatibility of ancient prescriptions for ovarian cancer. Results： There were 27 prescriptions in ancient Chinese medicine books for the treatment of ovarian cancer and 111 kinds of herbs. The effects of these herbs were mainly medicine for activating blood to remove stasis， tonifying deficiency， warming interior， regulating qi and purging. The four properties of the herbs were mainly warm， cold and moderate and the tastes were mainly acid， bitter and mild， and the channel tropism was mainly for spleen， liver， heart， stomach， kidney and lung. The high frequency association rules of traditional Chinese medicine obtained 7 herb pairs， 4 ?herb triplets， and 6 cluster prescriptions by cluster analysis. Through complex network analysis， the core prescriptions were obtained， consisting of cinnamon， angelica， peach kernel， ligusticum， paeoniae， rhubarb， Sichuan pepper， costustoot， rhizoma sparganii， zedoary， schoepfiaceae， gleditsia， dried ginger， peony bark， ginseng， asarum， licorice and poria. Conclusion： Ovarian cancer is based on deficiency， and can produce cold coagulation， blood stasis， qi stagnation， phlegm coagulation， heat， toxicity and some other changable symptoms， mainly in the liver， spleen and stomach. The disease is a cold-heat jumble and deficiency in origin and enrichment in symptom， and its treatment is mainly in tonifying deficiency to strengthen body resistance， dialectical application of activating blood to remove stasis， regulating qi to warm interior， eliminating dampness to alleviate water retention， clearing heat， taking cathartic and anti-toxicity. The component prescriptions are acrid-opening and bitter-downbearing to regulate qi activity， treating qi and blood together， combining cold and warm， tonification and purgation in combination. The compatibility of herbs is exquisite and has certain reference significance for clinical practice.

【Key words】 Ovarian Cancer; Data Mining; Ancient Prescriptions; Component Prescription Rule

卵巢癌（Ovarian Cancer，OC）是女性生殖系統常見的三大惡性腫瘤之一，病死率高居首位，其發病率和死亡率均逐年上升，而我國OC發病率居全球首位 ?［1］，積極探索OC行之有效的防治方式迫在眉睫。當前，OC的治療首選腫瘤細胞減滅術聯合鉑類藥物化療，但OC患者極易發生化療耐藥，是決定OC患者生存的主要因素，其產生的副作用極大影響了患者的生存質量 ?［2］。隨著中醫藥對OC治療的不斷深入，研究發現中醫藥在逆轉OC多藥耐藥、緩解化療不良反應、增強免疫力、改善骨髓抑制等方面對OC療效顯著 ?［3-4］。傳統中醫雖并無OC確切記載，但現代醫家普遍將其歸為“癥瘕”、“積聚”、“腸覃”的范疇 ?［5］?，F階段對OC方劑的配伍規律研究多為醫家名醫經驗，古方研究相對空白，基于此，本文通過對治療OC的古籍方劑進行歸納，探索其組方規律，為中醫藥治療OC提供理論參考和思路。

1 資料與方法

1.1 研究資料 以“癥瘕”“積聚”“腸覃”為關鍵詞，對《中華醫典》第5版軟件中的綜合醫書類及婦科專著類等150部古籍進行檢索，收集治療OC的相關方劑。

1.2 納入標準 （1）由條文描述可知為婦人患病。（2）藥物組成明確。（3）“癥瘕”等為主要治療疾病且癥狀描述與OC相似。（4）不同章節或不同著作中的同一方劑只錄入一次。（5）劑型為內服方。

1.3 排除標準 （1）患者性別模糊。（2）方藥缺失或組方不明確的方劑。（3）臨床癥狀描述模糊或不甚相關的方劑。

1.4 數據提取 借助Microsoft Excel 2019軟件由兩名研究者獨立篩選古方并交叉核對，提取書籍、方劑名稱、癥狀、方藥等有效信息，建立信息數據庫。

1.5 數據規范化處理 參照《中華人民共和國藥典（2020年版）》 ?［6］和《中藥學》 ?［7］進行藥物名稱規范化處理，如“官桂”、“桂心”、“肉桂”統一為“肉桂”，“於術”規范為“白術”。古方中如“臘月狗膽”、“童子小便”等現代使用頻率較低的藥物暫不予納入研究。若藥物因炮制而使性味功效發生明顯變化，且在《中華人民共和國藥典（2020年版）》 ?［6］中作為單列飲片，如“生地黃”與“熟地黃”則劃分為不同藥物加以統計。藥物功效分類參照《中藥學》 ?［7］進行，對書中未收錄的藥物不予分類。

1.6 數據分析 應用Microsoft Excel 2019軟件對藥物用藥頻次、藥性、藥味、歸經、功效進行描述性統計；應用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件進行關聯規則分析，挖掘常用藥對和角藥；應用IBM SPSS Statistic 26.0軟件進行聚類分析，挖掘藥物組方；應用Gephi 0.9.6軟件對古方藥物進行復雜網絡分析，通過拓撲分析篩選核心處方。

2 結果

2.1 納入古方情況 經篩選，本研究共納入27首古方。古方情況如下：大圣萬安散、大七氣湯、晞露丸、晞露丸、神仙聚寶丹、硇砂丸、木香硇砂丸、南岳魏夫人濟陰丹、破血下癥方、五京丸、干姜丸、鱉甲丸、穿山甲散、干漆丸、蓬莪術丸、木香通氣散、桂枝茯苓丸、烏喙丸、化積湯、神效通經丸、歸術破癥湯、水府丹、理沖湯、皺血丸、當歸通經丸、桂枝桃仁湯、桂枝桃仁湯、加味二味湯。

2.2 高頻藥物頻次統計 27首古方有效中藥為111味，累計使用頻次301次，視使用頻次≥3次的中藥為高頻用藥，共38味（如表1），高頻藥物使用頻次占比近70%，使用較多的為肉桂、當歸、莪術、桃仁、干姜。

2.3 藥物四氣、五味、歸經統計 111味中藥的四氣統計分析結果如圖1，以溫（130次）、寒（67次）、平（60次）為主；五味統計分析結果如圖2，以辛 （175次）、苦（152次）、甘（103）次為主；歸經統計分析結果如圖3，以脾經（179次）、肝經（179次）、心經 （103次）、胃經（101次）、腎經（86次）、肺經（71次）。

2.4 藥物功效統計 因硇砂、蠐螬、海粉、糯米、王瓜根、王孫并無明確功效分類，故而僅對105味藥物進行功效統計（見表2），涉及功效20類，其中使用較多的為活血化瘀藥、補虛藥、溫里藥、理氣藥、瀉下藥。

2.5 藥物關聯規則分析 應用SPSS Modeler 18.0軟件Apriori算法對高頻中藥進行關聯規則分析，設置支持度>20%，置信度>80%，最大前項數為2，分析藥物之間的配伍關系，挖掘潛在的藥對和角藥。在增益度>1的前提下，按置信度由高到低排序，如表3分別得到藥對7項、角藥4項。

2.6 高頻用藥聚類分析 應用IBM SPSS Statistic 26.0軟件對高頻用藥進行聚類分析，選擇組間聯接、皮爾遜相關性聚類方法，以樹狀圖展示聚類結果（見圖4）。以截距21為界，可得到6個聚類方（如表4），C1：人參、干姜、大黃、川芎、水蛭、芒硝、花椒、茯苓、虻蟲，C2：三棱、半夏、延胡索、紅花、赤芍、青皮、陳皮、香附、莪術、熟地黃，C3：干漆、巴豆霜、硇砂、麝香，C4：木香、琥珀，C5：牛膝、當歸、甘草、肉桂、牡丹皮、皂莢、附子、鱉甲，C6：生地黃、白芍、炙甘草、枳殼、桃仁。

2.7 核心處方復雜網絡可視化 選擇Gephi 0.9.6軟件對111味古方藥物進行網絡可視化分析，以節點大小代表藥物使用頻次，節點度值越大代表與之配伍的藥物越多；節點間的連線為邊代表兩藥物同時配伍 ?［8］。選用“Fruchterman Reingold”布局展示古方藥物復雜網絡（見圖5），通過拓撲分析挖掘配伍關系緊密的藥物群以獲得處方核心藥物，如圖6。核心處方由肉桂、當歸、桃仁、川芎、白芍、大黃、花椒、木香、三棱、莪術、青皮、皂莢、干姜、牡丹皮、人參、細辛、甘草、茯苓等18味藥物組成。

3 討論

就現存文獻檢索發現，對OC的認識散在“癥瘕”、“積聚”、“腸覃”中?！墩f文解字》曰：“瘕，女病也”，《廣韻》記載：“癥，腹病也”，《諸病源候論·癥候》認為：“癥者，由寒溫失節，致腑臟之氣虛弱，……若積引歲月，人則柴瘦，腹轉大，遂至于死”，則癥瘕泛指女性下腹部腫塊進行性增大、后期出現如消瘦等惡病質、晚期死亡率高?！度驑O一病證方論》指出：“因寒氣客于腸外，與胃氣相搏，正氣不榮，系瘕內著，惡氣乃起。其生也，始如雞卵，久久乃成，狀如懷胎，按之堅，推即移，月事時下，故曰腸覃”，月事異常、腫塊位置及大小演變、早期消化系統癥狀與OC病情相似?！蹲C治匯補·卷之六》曰：“壯實人無積，虛人則有之，皆因脾胃虛弱，氣血俱傷，七情郁結，痰挾血液凝結而成”，指出本類疾病發病以虛為根，氣滯、血瘀、痰凝等導致臟腑功能失常。諸如此類，與現代對OC癥狀認識相近 ?［9］。

高頻中藥頻次統計結果顯示，OC古方用藥以肉桂、當歸、莪術、桃仁為主，古書記載均是可以治療癥瘕類疾病的藥物，且對腫瘤的防治作用在現代藥理研究中得到驗證。肉桂香竄宣導百藥，引導諸藥透達病所，其辛可散、熱可行、甘可和，故能溫通經脈、入血行血，“破痃癖癥瘕，消瘀血”。肉桂 ?［10］中所含總酚類、槲皮苷、山柰酚等成分在體內外試驗中均被證實具有抗腫瘤效應。當歸可補血活血、調經止痛，《日華子本草》載：“治一切風，一切血，補一切勞，破惡血，養新血及主癥癖”。莪術為氣中血藥，可行氣破血以消積止痛，《藥品化義》云：“蓬術味辛性烈，專攻氣中之血，主破積消堅，去積聚癖塊，經閉血瘀，撲損疼痛”。桃仁苦能開泄以祛瘀血，甘能生發以生新血，可逐舊而不傷新。同時，桃仁 ?［11］可潤腸通便，是OC血瘀兼便秘患者的首選用藥。

根據古方藥物功效分析，高頻藥物功效分類頻次排序與OC古方藥物功效分類頻次統計結果基本一致，與核心處方中藥物功效分布結果一致，說明OC的治則以活血化瘀、補虛、溫里、理氣、攻下等為主?；钛鏊幨褂米疃?，提示血瘀為本病重要病理因素?；钛鏊幠軌蛲ㄟ^改善微循環，調節血液高凝狀態，抑制腫瘤血管生成來誘導腫瘤細胞凋亡，抑制OC轉移 ?［12］。補虛藥中包含補氣藥、補血藥、補陰藥、補陽藥?！吨T病源候論》載：“癥瘕病者……虛勞之人，脾胃氣弱，不能克消水谷，復為寒冷所乘，故結成此病也”，說明OC發病以正氣虛損為本，發展過程處于氣血陰陽俱損的狀態。溫里藥中大多為溫陽藥，提示OC病機以陽虛為主，表現為里虛寒證。溫里藥 ?［13］可誘導細胞凋亡和抑制腫瘤細胞轉移?！鹅`蘭要覽》指出：“治積之法，理氣為先”，氣行則血行、氣順則津液順，氣機失常則氣滯、血瘀、痰飲生，日久成積，所以理氣為OC的重要治則之一，核心處方中青皮、木香用意也是如此?！度彘T事親》中載：“積聚陳堃于中，留結寒熱于內……陳堃去腸胃潔，癲瘕盡而榮衛昌，不補之中，有真補存焉”，瀉下藥可蕩滌胃腸使瘀血、痰飲、燥屎、郁熱等實邪從大便而出，給邪以出路，寓補于攻。癌毒是癌病的發病、發展、轉移、惡化的關鍵因子，需以毒攻毒 ?［11-14］，OC古方中如水蛭、硇砂等有毒藥物較多，水蛭 ?［15］主要成分中的水蛭素可通過調控腫瘤基因表達、影響惡性腫瘤患者血液中的部分生長因子含量、解除血液高凝狀態等方式治療惡性腫瘤。

藥性、藥味、歸經統計結果及關聯規則顯示，OC古方用藥以溫、寒、平為主，辛、苦、甘為重，歸脾、肝、心、胃、腎的藥物為主，表明古方治療OC用藥注意寒溫并用、辛開苦降，以甘補之，肝、脾、胃同調、暢達氣機，提示本病常以寒熱錯雜并現，病位廣泛，為臟腑兼病，易發生轉移。中醫認為“溫氣不行”，陽虛則寒，導致“凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成”，故以溫性藥補之，而瘀血、痰飲等郁而化熱及化療熱毒，需寒藥清之，內蘊攻補兼施之法。關聯規則中大黃-當歸、肉桂-大黃-當歸均為寒溫并用、攻補兼施的藥物組合。其余藥物組合大都是辛、苦配伍，辛開苦降之間有形實塊得以疏散，氣機暢達，氣血津液輸布正常，方可陰平陽秘、臟腑協調。在整理過程中發現，包括半夏、干漆、水蛭、附子、巴豆霜、硇砂、皂莢等高頻藥物在內的有毒中藥共22味，提示古代醫家善用有毒藥物治療婦科癥瘕類疾病，意識到毒邪是OC致病的重要因素，治療以毒攻毒?，F代臨床研究發現 ?［16］，以毒攻毒方藥聯合化療藥物應用可實現增效減毒；聯合手術治療可降低術后腫瘤復發、轉移率，減少毒副作用，提高生存率；對癌性疼痛、血性胸水等腫瘤并發癥有明顯療效。

聚類分析中，C1方主要由補虛藥、溫里藥、活血化瘀藥組成，治以溫中補虛、活血化瘀為主，提示本病病機為陽虛血瘀；C2方主要由活血化瘀藥、理氣藥組成，提示本病為氣滯血瘀兼有寒痰、化熱等象；C3方由活血化瘀藥、瀉下藥、開竅藥組成，以攻邪為主，說明本病可出現寒痰血瘀互結之證；C4方木香、琥珀相合，行氣與活血散瘀相配，與莪術-青皮-三棱角藥異曲同工，氣血雙施；C5、C6方提示本病病機為虛、瘀、氣滯、熱、痰為主，藥物功效復雜，說明本病病情復雜、常多癥并見。

綜合關聯規則與核心藥物網絡分析，核心處方中補虛藥、溫里藥的使用較多，說明本病以虛為本，治療時需注意扶正固本，活血化瘀藥、理氣藥、化痰止咳平喘藥、解表藥、利水滲濕藥、瀉下藥、清熱藥等針對標實之癥。核心藥物中莪術-三棱-青皮治以活血化瘀理氣，三棱善破血中之氣、莪術善破氣中之血，二者相用，氣血雙施，為破血消癥之要藥，可通過降低新生血管內皮生長因子（VEGF）的表達，抗腫瘤血管新生、抑制腫瘤發展 ?［17］。青皮破氣消積，與三棱-莪術配伍應用，行氣消積之力更強。肉桂-大黃-當歸為溫下之法，大黃清熱瀉下通腑，引邪外出去實積，肉桂、當歸引火下行、溫化寒邪，顧護正氣，補而不滯。肉 桂-莪術-當歸，當歸活血補血，肉桂溫通行氣，莪術破血行氣，三者氣血同調，寒瘀并除。當歸-花椒-干姜主溫陽活血以化瘀，寓攻于補。腹腔積液是OC常見并發癥，治療應以活血化瘀、清熱解毒、燥濕利水、溫陽健脾、調節氣血為主 ?［18］，核心處方配伍也兼顧了對并發癥的防治。

綜上，本研究運用數據挖掘方法探討古代治療OC的組方規律發現，古代醫家認為OC以虛為本，寒、瘀、氣滯、痰、熱、毒為重要病機，病位廣泛，以肝脾胃為主，其治則重在補虛養正消積，配合活血化瘀、理氣溫中、燥濕利水法，活用清熱、瀉下、毒類藥物緩消癥塊，組方辛開苦降以調暢氣機，寒溫并用以攻補兼施，配伍精妙、氣血同治，符合中醫辨證論治的治療原則，可為OC中醫藥臨床治療提供一定借鑒，同時也有利于推動對中醫古籍的挖掘。然而，為追求與OC的相似性，篩選標準較為嚴格，可納古方數量較少，有待進一步研究完善，為中醫藥治療OC提供更多切實可行的依據。值得注意的是，挖掘發現有毒藥物治療腫塊類疾病歷史由來已久，雖療效顯著，但由于有毒中藥安全劑量范圍窄，易出現毒性反應，故現代醫家對其使用尚有一定局限性。但通過古方數據挖掘探索有毒中藥配伍相用或炮制方法，開展有毒中藥效-毒安全性研究，有廣大的研究前景，對OC等惡性腫瘤的新藥研發意義重大。

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（收稿日期：2022-10-18）