心房分流術治療慢性心力衰竭的最新進展

鄭珊珊 劉盛

近年來，心力衰竭（心衰）患者的藥物和器械治療取得了很大進展，但有很多患者的病情經過治療后仍進一步惡化[1]。無論是哪種類型的心衰，左心房充盈壓（左心房壓）升高都會導致肺充血[2]。據報道，大約90%因心衰入院的患者存在與左心房壓升高相關的肺充血[3-4]。研究表明，控制左心房壓具有改善晚期慢性心衰患者預后的潛力[5-6]。然而，在控制左心房壓的藥物治療過程中需要臨床醫師嚴密監測血液動力學數據、制定個性化醫療方案以及實現患者高度依從性和自我管理，臨床可行性較低。目前使用心房分流術降低左心房壓成為改善心衰癥狀的一種新的治療選擇。心房分流術旨在創建左心房和右心房之間的流通，在左心房壓較高時允許左心房通過向右分流進行減壓，從而減輕血液動力學相關的呼吸困難。本文將對心房分流術治療慢性心衰的最新進展進行回顧，并對心房分流術治療慢性心衰的臨床試驗結果進行綜述。

1 心房分流術的病理生理基礎及適應證

心房分流術治療左心房壓升高的心衰患者最初源于射血分數保留的心衰（HFpEF）的治療[7-9]，通過相對較小的左向右分流降低左心房壓[10]?？紤]到左心房向右分流可能導致左心室前向心排血量減少，右心室總心排血量增加，并可能導致右心房壓和肺動脈壓的增加，人為的心房分流應控制在合適的范圍內，以避免毛細血管前肺動脈壓力升高。根據Kaye等[10]計算機模擬的計算結果，盡管右心室的心排血量增加，但模擬肺動脈收縮壓實際上降低了，因為肺靜脈壓的降低幅度更為顯著，左心房壓的降低足以抵消因肺流量增加引起的跨肺壓力的增加。當分流指數（肺循環血量/體循環血量，Qp/Qs）在1.3～1.4之間（在休息和運動期間類似），足以降低左心房壓，而不會導致右心室負荷過載。

數據表明，心房分流術對于靜息和（或）運動狀態下左心房壓和肺毛細血管楔壓（PCWP）升高，更準確地說，左心房和右心房間壓力梯度升高的患者，可能獲益最大；相反，如果左心房壓沒有顯著升高，左心房和右心房之間的梯度相對較小，則患者可能不會從心房分流術中獲益，甚至可能因右心房壓升高導致分流方向逆轉，情況會更差[10]。此外，鑒于心房分流術預計會降低左心室的心排血量，研究表明，因心排血量降低導致運動受限的患者可能不會像因PCWP升高導致運動受限的患者那樣獲益[10]。此外，由于通過心臟右側的血流增加，右心室功能障礙或存在肺血管疾病的患者可能不會從這種方法中獲益[10-11]。

2 心房分流裝置的國內外進展

目前，國際上有三款心房分流裝置獲歐盟產品安全認證（CE認證），分別是IASD心房分流裝置（Corvia Medical公司，美國）、V-Wave心房分流裝置（第一代V-Wave，第二代Ventura，V-WAVE公司，以色列）和AFR心房分流裝置（Occlutech公司，德國）。國內尚無獲得國際認證的心房分流裝置，但已有多款自主研發的產品，其中唯柯醫療的D-shant心房分流裝置和諾生醫療的NoYATM心房分流裝置已進入了多中心臨床試驗階段。表1總結上述心房分流裝置的特點。

表1 國內外心房分流裝置概況

2.1 IASD心房分流裝置

IASD心房分流裝置在降低心衰患者左心房壓升高（REDUCE LAP-HF）試驗中進行了安全性和可行性測試，目前已完成3期臨床研究。

REDUCE LAP-HFⅠ期第1階段[12]是一項多中心、非盲、單臂研究，主要納入伴有左心房壓升高[靜息時PCWP＞15 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或運動時≥ 25 mmHg]、左心室射血分數（LVEF）＞40%的心衰患者。研究共納入68例患者，其中64例接受了設備植入。在植入時或6個月時，均未報告與植入裝置相關的并發癥。REDUCE LAP-HFⅠ期第1階段研究表明，放置IASD心房分流裝置后，52%的患者靜息時左心房壓降低，58%的患者運動時左心房壓降低，39%的患者靜息和運動時左心房壓均降低。6個月隨訪提示所有患者心房間持續左向右分流，平均靜息Qp:Qs為1.06:1.00，平均運動高峰時Qp:Qs為1.27:1.00。60例患者獲得了1年的隨訪（3例患者死亡，其中1例死于腦卒中；1例患者失訪）[13]。與基線比較，1年隨訪時的6分鐘步行距離（6MWD）顯著延長，NYHA心功能分級總體改善，大多數患者達到Ⅰ級或Ⅱ級。明尼蘇達州心功能不全生命質量評分（MLHFQ）在1年時也同樣有所改善。綜上所述，REDUCE LAP-HFⅠ期第1階段的6個月和1年隨訪結果表明，在保持良好安全性的同時，使用IASD裝置可獲得持續的血液動力學和臨床益處。

REDUCE LAP-HFⅠ期第2階段試驗[14]，比較IASD心房分流裝置植入組與對照組（假手術組）的結果，重點研究運動誘發血液動力學異常（運動時PCWP≥ 25 mmHg）的HFpEF患者。主要終點是1個月時運動期間的PCWP和標準安全終點。共有44例患者以1:1的方式登記，21例成功植入IASD心房分流裝置。在1個月的隨訪中，與對照組相比，IASD心房分流裝置植入組運動期間的PCWP下降幅度更顯著，未報告重大不良事件。后續1年隨訪分析表明，IASD心房分流裝置植入組的患者NYHA心功能分級提高了1級（對照組為0級），因心衰住院的年住院率低于對照組（22% vs.63%）。值得注意的是，所有IASD心房分流裝置在1年時均保持通暢，組間不良事件差異無統計學意義[15]。研究表明，IASD心房分流裝置可有效降低HFpEF患者運動期間的PCWP。

盡管REDUCE LAP-HFⅠ期第2階段試驗的結果令人鼓舞，但其并不是IASD心房分流裝置改善心衰結局療效的確切證據。REDUCE LAP-HFⅡ期是更為關鍵的研究，提供了更明確的證據[11]。該試驗納入626例患者，隨機分配到IASD心房分流植入組（n=314）或假手術組（n=312）。納入標準類似于REDUCE LAP-HF Ⅰ試驗，但納入標準中新增了年齡≥40歲。雖然在研究設計中沒有特別提及，但年齡標準的更新可能旨在篩出不太常見的心衰患者的類型，包括先天性和浸潤性疾病，以支持更“平均”的表型。除安全終點外，主要結局指標是心衰惡化的發生率和2年內生活質量的變化。研究結果表明，植入IASD心房分流裝置沒有導致心衰事件總發生率的降低或健康狀況的改善；治療效果因是否存在運動時的肺血液動力學異常而不同；運動期間沒有肺血液動力學異常證據的患者似乎受益于該設備，而運動期間肺血管阻力（PVR）升高的患者預后較差。

總而言之，無肺血管異常的HFpEF患者似乎受益于IASD心房分流裝置，但研究證據仍然不足。前期兩項研究都顯示了IASD心房分流裝置在HFpEF患者中的療效，但受到隊列規模小、隨訪時間短和開放標簽非隨機設計的限制。REDUCELAPHFⅡ帶來了新的高質量的研究證據，但研究結果并沒有達到最初的假設。然而，該研究結果仍提示，IASD心房分流裝置植入對PVR正常的HFpEF患者依然是有效的治療方法。此外，該研究作為雙盲、假手術對照試驗的研究設計和統計學方法也值得借鑒。仍然需要更大的患者樣本量及更長時間隨訪條件下的研究來評估IASD心房分流裝置植入對運動期間無肺血管異常證據的HFpEF患者的療效、安全性、耐用性和長期臨床影響。

2.2 V-Wave心房分流裝置

早期的臨床研究是使用原始的V-Wave心房分流裝置（帶閥門設計）進行的。對10例患者進行了概念驗證研究；納入伴有PCWP≥15 mmHg的射血分數降低的心衰（HFrEF）患者，NYHA心功能分級Ⅲ級或Ⅳ級。研究未發現圍術期并發癥；1例患者在術后3個月隨訪前死亡。在存活的9例患者中，8例患者達到NYHA心功能分級Ⅰ或Ⅱ級，6MVD平均提高75 m。從血液動力學的角度，3個月時PCWP和心排血量均有所改善[16]。

隨后進行了一項非隨機單臂試驗，納入38例患者[17]。在本試驗中，包括HFrEF和HFpEF患者。所有患者均成功植入第一代V-Wave心房分流裝置，僅有1例患者出現圍術期并發癥（心包填塞）。盡管初期取得了成功，隨后1年的隨訪過程中有50%患者的分流通暢性降低（分流器狹窄或閉合）。分流裝置通暢性的降低與分流口閥門血管翳浸潤相關，這最終促使第二代設備的研發。然而，在分流裝置維持通暢的患者中，患者的LVEF、6MWD和PCWP均有改善。目前，第二代無閥門的V-Wave心房分流裝置正在測試中。2020年首次報告了在晚期慢性心衰患者中使用第二代V-Wave心房分流裝置的初步經驗[18]。研究初步納入10例有慢性心衰病史且NYHA心功能分級 ≥Ⅲ級的患者。研究結果顯示，1年隨訪中，所有隨訪病例的裝置分流通暢且無狹窄，表明了第二代裝置分流通暢的優越性。該裝置的升級（主要是瓣膜移除）克服了第一代裝置觀察到的晚期通暢性問題。

為了進一步明確第二代V-Wave心房分流裝置的性能，目前正在進行減輕晚期心衰患者的肺充血癥狀（Release-HF，NCT03499236）試驗，該試驗目標入選500例患者，隨機納入V-Wave裝置植入組或對照組，旨在評估V-Wave心房分流裝置的安全性，同時評估死亡、心臟移植或心室收縮的復合終點及設備植入、心衰住院率和6MWD的組間差異[19]。V-Wave將在廣泛的LVEF范圍內進行測試，而不僅僅是在HFpEF患者中。第二代V-Wave心房分流裝置仍處于研究階段，在獲得這些試驗結果之前，沒有確切的療效證據。

2.3 AFR心房分流裝置

AFR心房分流裝置最初針對肺動脈高壓患者[20]，后期才用于心衰患者。PRELIEVE臨床試驗是AFR心房分流裝置首次應用于心衰患者的臨床試驗，是一項前瞻性、非隨機、開放標簽、多中心試點研究，納入NYHA 心功能分級Ⅲ級或非臥床Ⅳ級心衰患者（LVEF≥15%），伴左心房壓升高[靜息時PCWP≥15 mmHg；運動時PCWP≥ 25 mmHg且中心靜脈壓（CVP）＜20 mmHg][21-22]。共納入53例患者，隨訪了1年，包括24例HFrEF患者（LVEF15%～39%）和29例HFpEF患者（LVEF≥40%)。研究表明在心衰患者中植入AFR心房分流裝置是可行的。在1年的隨訪中，未觀察到分流閉塞、腦卒中或新發右心衰竭。3個月后部分患者的PCWP顯著降低，伴有癥狀、生活質量和運動能力的改善。研究結果表明，AFR心房分流裝置對部分心衰患者具有潛在的臨床療效，但目前該裝置的臨床研究規模較小、隨訪時間較短，仍需要進一步的臨床試驗加以驗證。

3 心房分流裝置的國內進展

目前國內也出現了心房分流裝置自主研發的產品，并先后進入了臨床早期可行性研究階段。其中，杭州諾生醫療的NoYATM心房分流裝置和武漢唯柯醫療的D-shant心房分流裝置已進入多中心臨床研究階段[23]。D-shant心房分流裝置根據中國人的體質特征所設計的，開發出中心開口直徑為4、6、8、10 mm四種規格，可根據患者的具體情況選擇規格及植入位置，以規避心房分流裝置脫落風險。至2020年該裝置已成功應用于20例臨床心衰患者，在HFpEF和HFrEF患者中都表現出優異的治療效果（活動耐量改善，不適癥狀明顯減輕，超聲心動圖檢查功能性瓣膜反流、LVEF有不同程度的改善）。杭州諾生醫療開發的NoYATM心房分流裝置，是我國自主研發的無植入、可調式心房分流裝置，通過直徑可調式支架進行射頻消融打孔的方式，形成永久性的房間隔造口，術后體內不遺留植入物，從根本上避免了器械移位、血栓等問題。支架可調節的直徑范圍為4～10 mm，可滿足不同分流需求。該心房分流裝置在2019年完成10例心衰患者臨床研究，6個月隨訪期間無不良事件發生，N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）較基線下降，且NYHA心功能等級得到明顯改善。

4 總結及展望

心房分流裝置優勢在于經皮植入，術后住院時間短，避免藥物依從性的問題等。心房分流裝置研發最初主要致力于解決HFpEF患者缺乏有效藥物治療的痛點，旨在降低靜息時或運動后顯著升高的左心房壓/PCWP，從而改善患者的癥狀和預后，后來也逐漸運用于HFrEF的治療。目前不同裝置的安全性和有效性已經通過早期小樣本量研究的驗證，但在改善血液動力學參數、功能狀態和生活質量方面的療效及遠期并發癥方面的證據仍然不足。

IASD已完成了3期的臨床研究，第3期研究REDUCE LAP-HFⅡ作為目前唯一完成的大樣本量、多中心、隨機對照、雙盲的臨床試驗，彌補了該方面的證據缺失。雖然該研究結果并沒有達到最終假設，但這并不能全盤否定心房分流裝置的臨床價值[11]。該研究篩選出了對心房分流裝置敏感的潛在人群（即運動期間沒有肺血管異常證據的LVEF≥40%的患者），為臨床實踐選擇和后續研究指明了方向。第一代V-Wave心房分流裝置的預期試驗觀察到患者血液動力學和癥狀的改善，但受閥門的影響，導致術后出現了較多的并發癥。第二代V-Wave心房分流裝置克服了第一代裝置晚期通暢性問題，目前正在進行較大規模的臨床試驗，該臨床試驗納入了廣泛的LVEF范圍的患者，結果令人期待。AFR心房分流裝置最初運用于肺動脈高壓的患者，后來也在心衰患者中開展臨床試驗。早期小規模的試驗結果顯示3個月后部分患者的PCWP顯著降低，伴有癥狀、生活質量和運動能力的改善，但受限于樣本量小和隨訪時間較短，仍然需要進一步的臨床試驗加以驗證。而國內的幾款心房分流裝置也在蓬勃發展，在產品設計上較國際在不斷地突破創新，目前已進展到初步小規模預實驗，需要進一步大規模的臨床試驗加以驗證。此外，心房分流術是一種心臟移植術前的姑息治療，而非一種治愈方法。未來應有更多的臨床研究證據深入探索心房分流裝置的植入指征、時機，及與心臟移植橋接之間的關系。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突