血清IgG4、CEA、CA19-9 和NLR 聯合檢測在IgG4 相關性自身免疫性胰腺炎與胰腺癌鑒別診斷中的臨床價值

高碩，張燕，郭利利，周萬青，徐學靜（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院檢驗科，南京 210008）

自身免疫性胰腺炎（AIP）是由自身免疫介導，以胰腺淋巴細胞及漿細胞浸潤并發生纖維化為主要病變的胰腺慢性炎癥，多見于老年男性，其確切發病機制尚不明確［1］。其中Ⅰ型AIP 是免疫球蛋白IgG4 累及胰腺的表現［2］，又稱為IgG4 相關AIP（IgG4-AIP）。目前，診斷IgG4-AIP 主要依據臨床表現、影像學、血清學、病理學檢查及激素診斷性治療等方面。IgG4-AIP 的臨床表現缺乏特異性，70%～80%的患者以無痛性梗阻性黃疸為首發癥狀，并伴有不同程度的腹痛、后背痛、乏力、消瘦，上述癥狀也常見于胰腺癌患者。局限腫塊型IgG4-AIP影像學表現與胰腺癌高度類似，常導致部分IgG4-AIP 因誤診為胰腺癌而行手術治療［3］。病理診斷是確診IgG4-AIP 的金標準，但其為侵入性檢查，臨床上可行性不高。IgG4-AIP 患者血清IgG4 水平常升高，但Stone 等［4］研究表明，約20%經病理學檢查確診的IgG4-AIP 患者血清IgG4 仍處于正常水平。王莉等［5］研究表明，癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）單獨用于區分慢性胰腺炎和胰腺癌的靈敏度和特異性較差。亦有研究表明［6］，胰腺癌患者和AIP 患者的CA19-9 均有不同程度的升高。因此，尋找最優的診斷方法，對IgG4-AIP 和胰腺癌的鑒別診斷至關重要。本研究旨在探討血清IgG4、CEA、CA19-9 和NLR 單項及四者聯合檢測對IgG4-AIP 與胰腺癌的鑒別診斷能力，以期為臨床早期正確診斷IgG4-AIP，避免良性疾病的創傷性手術提供實驗依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象 收集2020 年1 月至2023 年5 月在南京鼓樓醫院就診的IgG4-AIP 初診患者55 例，其中男45 例，女10 例，年齡63（51，69）歲。另收集同期就診的胰腺癌初診患者53 例，其中男36 例，女17 例，年齡64（56，71）歲。IgG4-AIP 組納入及排除標準：（1）所有IgG4-AIP 患者均符合國際胰腺病協會自身免疫性胰腺炎的新診斷標準（ICDC）［7］；（2）無惡性腫瘤；（3）無其他自身免疫??；（4）無肝炎、貧血、膽汁淤積性疾病、胃腸道疾病和感染性疾??；（5）排除有近期吸煙史患者；（6）均為初次診斷，臨床資料和實驗室資料完整。胰腺癌組納入及排除標準：（1）經術后病理確診的胰腺癌患者；（2）無感染性疾病、血液系統疾病、膽汁淤積性疾病、胃腸道疾病及其他惡性腫瘤；（3）無其他嚴重器質性疾??；（4）術前未接受放療及化療的患者；（5）排除有近期吸煙史患者；（6）均為初次診斷，術前臨床資料和實驗室資料完整。兩組人群年齡（Z＝1.623，P＝0.105）及性別（χ2＝2.779，P＝0.095 5）之間差異均無統計學意義。

1.2 方法 采集受檢者空腹靜脈血（禁食12～14 h）6 mL，取3 mL 置于EDTA-K2抗凝管中，采用XN-10血細胞分析儀及配套試劑（日本Sysmex 公司）檢測血常規指標。另取3 mL 置于真空分離膠促凝管中，3 000 r／min 離心10 min，取上層血清，使用Cobas e602電化學發光分析儀及配套試劑（瑞士羅氏公司）檢測CEA、CA19-9 濃度；使用BNⅡ特定蛋白分析儀及配套試劑（德國西門子公司）檢測IgG4的水平。所有測試均嚴格按照儀器和試劑說明書進行，每批試驗均檢測低值與高值質控。各指標的參考區間：IgG4：0.03～2.01 g／L；CEA：0～5.2 ng／L；CA19-9：0～27 U／mL；WBC：（3.5～9.5）×109／L；Hb：男性（130～175）g／L，女性（115～150）g／L；EO：（0.02～0.52）×109／L。

1.3 統計學分析 應用SPSS 27.0 軟件對數據進行統計學分析，對計量資料正態性分布情況進行驗證，正態分布資料采用均值±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布資料采用中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用非參數檢驗（Mann-WhitneyU檢驗）。以α＝0.05為檢驗水準，P＜0.05 為差異有統計學意義。繪制ROC 曲線，計算IgG4、CEA、CA19-9、NLR 單項和四者聯合檢測的ROC 曲線下面積（AUCROC），并評估其鑒別診斷IgG4-AIP 與胰腺癌的效能。

2 結果

2.1 兩組受試者各項指標檢測結果比較 IgG4-AIP組IgG4、WBC、Hb、EO 水平顯著高于胰腺癌組，差異有統計學意義（P＜0.05）；胰腺癌組CA19-9、CEA、NLR 水平顯著高于IgG4-AIP 組，差異亦有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組受試者各項指標檢測結果比較

2.2 血清IgG4、CEA、CA19-9 和NLR 單項以及四者聯合檢測在IgG4-AIP 和胰腺癌鑒別診斷中的ROC 曲線分析 以IgG4-AIP 組和胰腺癌組的IgG4、CEA、CA19-9 和NLR 單項以及四者聯合的結果繪制ROC 曲線，其AUCROC、標準誤、95%置信區間（CI）結果見表2，ROC 曲線分析結果見圖1。

圖1 血清IgG4、CEA、CA19-9、NLR 單項及四者聯合鑒別診斷IgG4-AIP 與胰腺癌的ROC 曲線

表2 血清IgG4、CEA、CA19-9、NLR 單項及四者聯合檢測的ROC 曲線分析

2.3 血清IgG4、CEA、CA19-9 和NLR 用于區分IgG4-AIP 和胰腺癌的診斷效能 ROC 曲線分析結果表明，當IgG4、CEA、CA19-9、NLR 單項及四者聯合檢測用于區分IgG4-AIP 和胰腺癌的cut-off 值分別為3.05 g／L、2.98 ng／mL、81.95 U／mL、2.25、0.53時，各指標的診斷效能見表3。

表3 血清IgG4、CEA、CA19-9、NLR 單項及四者聯合檢測區分IgG4-AIP 和胰腺癌的診斷效能

3 討論

血清IgG4 水平升高是AIP 的診斷標準之一，亦是判斷疾病活動度及療效的指標之一。納入本研究的樣本中，IgG4-AIP 患者血清IgG4 水平明顯升高，差異有統計學意義，再次證明了IgG4 在IgG4-AIP 診療中的臨床價值。Hamano 等［8］研究顯示，當血清IgG4 以1.35 g／L 為臨界值時，用于區分胰腺癌的敏感性和特異性分別為95%和97%。喬敏等［9］研究表明，IgG4 最佳臨界值為1.95 g／L 時，鑒別IgG4-AIP 和胰腺癌的敏感性為71.4%，特異性為97.2%。本研究結果表明，以3.05 g／L 為臨界值時，鑒別IgG4-AIP 和胰腺癌的敏感性、特異性分別為67.3%和96.2%，AUCROC為0.873。因地域不同及研究中納入的人群不同，故而各地區IgG4 的診斷效能略有差異。我國人群中血清IgG4 基線水平是否高于歐美地區尚需進一步驗證。臨床醫生在鑒別診斷IgG4-AIP 和胰腺癌時，仍需結合其他血清標志物及其他檢查方式來綜合考慮。

CEA 是一種常見的腫瘤標志物，大腸癌、胰腺癌等均會引起其升高。一些良性疾病，如胰腺炎等也會引起CEA 的升高。CA19-9 屬于低聚糖腫瘤相關抗原，是對胰腺癌敏感性最高的標志物［10］。本研究數據顯示，CEA、CA19-9 在胰腺癌患者血清中的表達水平高于IgG4-AIP 患者，差異有統計學意義。CA19-9 區分IgG4-AIP 和胰腺癌的正確性為78.70%，CEA 用于區分IgG4-AIP 和胰腺癌的正確性為63.89%，本研究證實CEA 和CA19-9 在鑒別診斷IgG4-AIP 和胰腺癌上亦具有一定的臨床價值。

NLR 是中性粒細胞與淋巴細胞的比值。這兩種細胞在腫瘤微環境中起著重要作用，NLR 可作為腫瘤進展和預后的重要評判指標［11］，關于NLR 作為腫瘤鑒別診斷的研究較少。本研究中，NLR 水平在胰腺癌患者中明顯升高，IgG4-AIP 患者白細胞和嗜酸性粒細胞水平顯著高于胰腺癌患者，提示這些指標在二者的鑒別診斷中可能有所幫助。ROC 曲線分析中，將四者聯合用于IgG4-AIP 和胰腺癌的鑒別診斷，其AUCROC高達0.951，明顯高于IgG4、CEA、CA19-9 及NLR 任一單項檢測值，提示聯合檢測比單項檢測更具有鑒別診斷價值。當然，本研究尚存在不足之處，例如由于IgG4-AIP 發病率較低，收集的樣本量較少等，在后續研究中需進一步擴大樣本量，并納入更多的指標，以便進一步驗證本研究的結果。