BSCL2基因突變致先天性全身脂肪營養不良3例病例報告

蘇雪瑩 李秀珍 李翠玲 鄭銳丹 梅慧芬 盛慧英 江敏妍 邵詠賢 張 文 劉 麗

1 病例資料

例1:男,1歲,G1P1,足月剖宮產,出生體重3.2 kg、身長47 cm。1月齡時發現全身脂肪缺失,頭發濃密。3月齡出現倒三角臉,頸部、腋窩色素沉著,四肢及背部體毛增多增粗(圖1A和C),體格檢查和超聲結果均顯示肝大,實驗室檢查顯示肝功能異常(AST 73 U·L-1,ALT 116U·L-1),血清TG升高(22.2 mmol·L-1),空腹胰島素升高(115 mIU·L-1),多次查空腹血糖值偏高(15.7～21.0 mmol·L-1)。1歲時超聲檢查提示肝大(肝右葉斜徑118 mm)、脾大(脾長徑95 mm)。

圖1 BSCL2基因突變致先天性全身脂肪營養不良患兒的體貌特征

例2:女,3歲,G1P1,足月順產,出生體重3.3 kg、身長48 cm。3月齡時發現全身脂肪菲薄,四肢肌肉明顯。5月齡時當地醫院檢查發現血清TG升高(7.5 mmol·L-1),腹部超聲提示肝大、脂肪肝。6月齡時體格檢查發現患兒呈倒三角臉,毛發濃密,四肢肌肉發達,全身皮膚色素沉著;心電圖大致正常;超聲心動圖顯示房間隔缺損 (繼發孔型),左室壁非對稱性增厚并左室流出道梗阻;腹部超聲提示肝大、脾大。2歲時發現生長發育緩慢,走路不穩?；純耗壳?歲,臉頰凹陷呈倒三角形、毛發旺盛、頸部黑棘皮癥(圖1B和D),輕度智力障礙和語言發育遲緩,超聲顯示肝大 (肝右葉斜徑127 mm)。

例3:例2胞弟,2月齡,G2P2,足月順產,出生體重3.1 kg、身長48 cm。生后1周納奶差,全身皮下脂肪明顯減少,血清TG升高(8.0 mmol·L-1)。1月齡時超聲檢查提示肝大、脂肪肝。2月齡時體檢發現患兒臉頰凹陷,全身毛發增多,四肢肌肉強壯。

在3例患兒診斷中分別取得其父母的知情同意后,抽取患兒及其父母的靜脈血各2 mL,提取基因組DNA,運用Sanger測序技術進行BSCL2(NM_032667.6)基因突變分析,將PCR產物純化后送至華大基因公司行雙向測序,將測得的序列與參考序列比較,確定致病基因突變。3例均檢測到BSCL2基因復合雜合變異,例1攜帶c.757G>T (p.Glu253*)和c.975insG (p.Ile326Aspfs*12),例2和例3均攜帶c.565G>T (p.Glu189*)和c.782dupG (p.Ile262Hisfs),均為HGMD報道的已知致病性變異?；純焊改妇鶠閱坞s合變異攜帶者。

3例均有全身脂肪缺失、多毛、肌肉發達、肝大等先天性全身脂肪營養不良(CGL)的典型臨床特征,結合基因檢測結果,均確診為2型CGL(CGL2)。例1和例2由母乳過渡到輔食后采取低脂飲食,在保障生長發育的營養基礎上,合理限制高熱量食物的攝入,飲食控制半年后,2例患兒TG水平較初診時下降約50%。例1在3月齡時出現空腹血糖、胰島素水平升高,確診糖尿病[1,2],予胰島素皮下注射(每天2 U·kg-1),1個月后血糖顯著下降,胰島素劑量減少至每天1 U·kg-1,血糖可維持在正常范圍。例3至本文隨訪截止時尚不足6月齡,仍以母乳喂養為主,末次隨訪TG為22.1 mmol·L-1。隨訪過程中,3例均未出現腎衰竭、進行性中樞神經系統損傷等嚴重并發癥。

2 文獻復習

文獻檢索時間為1990年1月至2022年12月,以“先天性全身脂肪營養不良”和“BSCL2”為關鍵詞,檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺和維普資訊中文期刊服務平臺;以“congenital generalized lipodystrophy”、“BSCL2”和“Chinese”為關鍵詞檢索PubMed 數據庫。

共檢索到中文文獻10篇[3-12],英文文獻11篇[13-23],共計納入43例中國的BSCL2基因突變相關CGL患者。男25例,女18例,中位確診年齡為3個月(12 d至28歲),其中1例為成年確診,46.5%(20/43)在1歲內確診。臨床表現:均在出生半年內出現全身脂肪缺失,27例(63%)出現黑棘皮癥,35例(81%)合并全身多毛,39例(91%)出現肝大,25例(58%)合并脾大,14例(33%)并發糖尿病,8例(19%)出現肥厚性心肌病, 20例(46%)合并智力低下,4例(9%)合并嚴重進展性中樞神經系統損傷?；蛲蛔兦闆r:21例 (48%)攜帶復合雜合突變,52%為純合突變;最常見的突變位點為c.782dupG(37%,16/43),攜帶該變異的16例患者中12例為純合突變,4例為復合雜合突變;其他主要突變位點為c.565G>T 7例(16%)、c.974dupG 5例(12%),其余突變位點所占比例均低于10%,為散發低頻突變。

3 討論

CGL是一種罕見的常染色體隱性遺傳病,主要表現為全身脂肪組織缺失,可伴有高TG血癥、肝大、黑棘皮癥、糖尿病以及肥厚性心肌病等[24]。按照致病基因的不同,CGL分為1 ～ 4型,分別由AGPAT2、BSCL2、CAV1和PTRF基因突變所致[25]。目前全球報道的CGL患者約500例,中國報道的CGL患者43例且約95%為BSCL2基因變異導致的CGL2型[22]。

BSCL2基因定位于染色體11q13,編碼的seipin蛋白為內質網膜蛋白,有兩個跨膜結構域[26],主要表達于脂肪組織、中樞神經系統和睪丸精子細胞。研究證實seipin在TG的聚集、脂滴生成以及脂滴形態的維持中發揮重要作用[27, 28]。Seipin缺失影響脂肪細胞的分化[29, 30],導致脂肪組織的大量缺失及脂肪營養不良。脂肪組織的大量缺失導致其分泌的瘦素和脂聯素水平顯著降低,引起糖耐量受損及胰島素抵抗等代謝異常狀態[31]。此外,脂肪組織缺失使得大量的TG、甘油二酯異位蓄積于肝臟,肝臟脂肪變性又進一步促進胰島素抵抗的發展,引起血糖升高[32]。由于皮下和內臟脂肪組織的廣泛缺失,CGL2往往比其他3型更嚴重,患者除有CGL常見臨床癥狀外,還可伴發腎衰竭、智力障礙、肥厚性心肌病以及嚴重中樞神經系統損傷[33-36]。

目前我國CGL患者治療原則以對癥治療為主。CGL常見的并發癥為高TG、脂肪肝和高血糖,因此飲食控制非常重要。本文例1和例2由母乳轉為添加輔食后遵循低脂飲食的原則,TG水平明顯下降,而月齡較小的例3為純母乳喂養,在隨訪的6個月內其TG水平持續升高。國內外研究均證實低脂飲食可有效改善患者代謝情況,對于兒童來說,要優先保證其生長發育的需要,采用配比合理的健康飲食[25]。對于部分嚴重高脂血癥且飲食控制效果不佳的患兒,可加用貝特類藥物。對于伴有糖尿病的患者,可根據實際情況口服二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮類藥物或注射胰島素控制血糖。多國的臨床研究表明,美曲普汀可長期有效改善CGL患者的高TG血癥、高血糖和高胰島素血癥,并可改善性激素紊亂等內分泌代謝異常[44-46]。但由于價格昂貴,且長期用藥的有效性和安全性仍有待驗證,因此尚未獲得中國食品藥品監督管理局(CFDA)批準上市。

本研究經廣州市婦女兒童醫療中心倫理委員會批準 (倫理批號:2014-1-49) 。