血清CXCL1 和CXCL2 水平與急性呼吸窘迫綜合征患者肺順應性及短期預后的相關性

褚利紅，唐坎凱，王陸銀

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是以急性呼吸衰竭、難治性低氧血癥、肺順應性降低為特征的呼吸系統危重癥，重癥醫學病房中ARDS的發生率約10%[1]。其具有病情重、死亡率高的特點，早期準確評估病情、預測預后并為指導制定防治方案提供依據一直是重癥醫學領域的研究熱點。肺順應性的評估在ARDS 機械通氣治療中十分重要[2-3]，但僅依靠肺順應性進行ARDS病情和預后的評估存在滯后性以及靈敏度、特異度低等局限；因此需結合其他無創標志物檢測以進一步優化病情評估。炎癥反應在ARDS的發生發展中起重要作用，CXC 趨化因子配體（CXCL）1、CXCL2 是發揮促炎效應的趨化因子。相關的動物實驗證實CXCL1、CXCL2 介導的促炎效應參與了ARDS 的發生發展[4]。另有CXCL 相關的臨床研究表明血清中多種CXCL 的變化對肺炎、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統疾病的病情及預后具有評估價值[5-6]。但CXCL1、CXCL2 變化對ARDS 的影響鮮有研究報道?；诖?，本研究分析血清CXCL1和CXCL2 水平與ARDS 患者肺順應性及短期預后的關系，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選取2020 年6 月至2022 年10 月期間湖州市第一人民醫院收治的ARDS 患者作為研究對象，納入標準：（1）符合ARDS 的診斷標準[7]；（2）發病至入院時間＜48 h；（3）有明確病因；（4）臨床資料完整；（5）接受機械通氣治療；（6）入院后24 h 內留取血清樣本。排除標準：（1）合并自身免疫性疾病或正在使用糖皮質激素、免疫抑制劑治療；（2）合并惡性腫瘤；（3）哺乳或妊娠婦女；（4）入院后24 h 內死亡。共納入患者112 例，包括男64 例，女48 例；年齡（56.5±8.3）歲；體質量指數（BMI）（22.68±5.12）kg/m2；病因為肺部感染58 例，吸入性肺炎7 例，肺挫傷8 例，肺外感染28 例，非胸部創傷11 例。根據患者入院后28 d 的生存狀況分為存活組（n=68）和死亡組（n=44）。本研究獲得湖州市第一人民醫院醫學科研與臨床試驗倫理委員會批準通過[倫審第（2022KYLL041）號]，并取得患者本人或家屬的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集患者一般資料，包括性別、年齡、BMI、吸煙史及病因等。入院后24 h 內完成實驗室檢查，收集白細胞計數（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板計數（PLT）、C反應蛋白（CRP）、白蛋白（Alb）及肌酐（Cr）等數據。根據患者入院后24 h 內各項指標的最差值進行急性生理學及慢性健康狀況評分II（APACHE II）和序貫器官衰竭評估（SOFA）。根據氧合指數（PaO2/FiO2）評估患者的病情嚴重程度，PaO2/FiO2＞200 ～300 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）為輕度組（n=56）、＞100 ～200 mmHg 為中度（n=36）、≤100 mmHg 為重度（n=20）。

1.2.2 機械通氣方法及肺順應性評估 所有患者均接受機械通氣治療，靜脈注射丙泊酚1.0～1.5mg/kg、咪達唑侖0.1 ～0.15 mg/kg 誘導麻醉后進行氣管插管，連接呼吸機進行機械通氣，選擇容量控制模式（A/C），吸入氧氣濃度為70%～100%、呼氣末正壓（PEEP）5 ～20 cmH2O（1 cmH2O≈98 Pa）、呼吸頻率10 ～20 次/min、吸氣峰流速30 ～50 L/min、潮氣量（Vt）6 ～8 ml/kg，治療過程中根據血氣分析和氧合水平調整參數。在給藥治療前進行肺順應性評估，計算公式為Vt/（峰壓值―PEEP）。

1.2.3 血清CXCL1、CXCL2 檢測 入院后24 h 內采集患者血清樣本3 ～5 ml，放置在－80 ℃超低溫冰箱儲存。檢測時，統一取出血清樣本解凍，采用酶聯免疫吸附法試劑盒（上海酶聯生物科技公司）檢測血清CXCL1、CXCL2 水平，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3 統計方法 采用SPSS 23.0 統計軟件進行統計處理，正態分布的計量資料以均數±標準差表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t 檢驗；偏態分布的計量資料以中位數（四分位數）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數資料以百分比表示，組間比較采用檢驗；相關性分析采用Pearson檢驗；預后的影響因素分析采用Logistic回歸模型分析；預測效能分析采用受試者工作特征（ROC）曲線。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 輕度組、中度組、重度組血清CXCL1、CXCL2水平及肺順應性比較 中度組、重度組血清CXCL1、CXCL2 水平高于輕度組，肺順應性低于輕度組（均P＜0.05）；重度組血清CXCL1、CXCL2 水平高于中度組，肺順應性低于中度組（均P ＜0.05），見表1。

表1 輕度組、中度組、重度組ARDS 患者血清CXCL1、CXCL2 水平及肺順應性比較

2.2 ARDS 患者血清CXCL1、CXCL2 水平與肺順應性的相關性 ARDS患者血清CXCL1、CXCL2 水平與肺順應性呈負相關（r=－0.375、－0.315，均P＜0.05）。

2.3 存活組與死亡組臨床資料比較 兩組性別、年齡、BMI、吸煙史、病因、WBC、Hb、PLT、Alb 差異均無統計學意義（均P ＞0.05）；死亡組CRP、Cr、APACHE II 評分、SOFA 評分及血清CXCL1、CXCL2 水平均高于存活組，肺順應性低于存活組（均P ＜0.05），見表2。

表2 存活組與死亡組ARDS 患者臨床資料及血清CXCL1、CXCL2 水平、肺順應性比較

2.4 ARDS 患者短期生存預后的影響因素 以ARDS 患者的短期生存預后為因變量（死亡=1、存活=0），將表2 中差異有統計學意義的指標作為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析顯示：CRP、APACHE II評分、CXCL1、CXCL2、肺順應性是ARDS患者短期生存預后的影響因素（均P ＜0.05），見表3。2.5 ARDS 患者短期預后的預測 繪制CRP、APACHEII評分、肺順應性、CXCL1、CXCL2 單獨及聯合預測ARDS 患者短期預后的ROC 曲線，結果顯示5 項指標單獨及聯合均對ARDS患者的短期預后有預測價值，曲線下面積（AUC）及靈敏度、特異度見表4。

表3 ARDS 患者短期生存預后的影響因素分析

表4 ARDS 患者短期預后的預測分析

3 討論

ARDS基本病理生理特征是肺泡水腫和塌陷導致的通氣血流比失調、肺泡及肺間質內以中性粒細胞為主的多種炎癥細胞浸潤，其中肺內及全身炎癥反應的級聯放大激活是導致ARDS 發生及病情進展的重要生物學環節[8]。多項臨床研究以炎癥因子為血清標志物用于ARDS 病情及預后的評價[9-10]。

CXCL1 和CXCL2 是兩種來源于氣道上皮細胞和肺泡上皮細胞的趨化因子，其主要生物學功能是與趨化因子受體結合后促進中性粒細胞向肺間質及肺泡內聚集和浸潤，進而激活炎癥反應的級聯放大，促進炎癥介質的瀑布式釋放[11-12]。本研究結果顯示，隨著ARDS 的病情加重，血清CXCL1 和CXCL2 也呈現相應增加的趨勢。這提示CXCL1 和CXCL2 增多參與ARDS 的病情加重，相關機制可能是兩種趨化因子增多致使炎癥反應加劇，促進炎癥細胞的肺內浸潤，進而加重ARDS 的病情。

肺順應性是反映氣道阻力的指標，ARDS 的肺泡水腫和塌陷直接影響肺順應性。多項研究證實ARDS患者的肺順應性降低，且與病情加重、短期預后不良有關[13-14]。本研究結果顯示，ARDS 患者的肺順應性表現為重度組＜中度組＜輕度組、死亡組＜存活組，與既往其他學者的研究結論一致[13-14]。炎癥反應激活是影響肺順應性的重要因素，本研究結果顯示，ARDS 患者血清CXCL1 和CXCL2 水平與肺順應性呈負相關，這提示在ARDS 發生及進展過程中CXCL1 和CXCL2 增多影響患者的肺順應性。

28 d 存活情況是評估ARDS短期預后的常用手段，肺順應性降低、APACHE II 及SOFA 評分增加是已知ARDS患者短期預后不良的危險因素[13，15]；但存在檢測依賴呼吸機、評估過程復雜、靈敏度和特異度低等不足。本研究結果顯示，死亡組患者血清CXCL1和CXCL2 水平均高于存活組，且兩項指標均對短期預后有較好的預測價值，靈敏度和特異度均超過80%。這提示CXCL1 和CXCL2 是預測ADRS 預后的潛在血清標志物。進一步的Logistic 多因素分析及ROC 曲線分析均提示CXCL1、CXCL2、CRP、APACHE II 評分、肺順應性對ARDS 患者的預后具有較好的預測價值，聯合檢測的預測靈敏度和特異度最優，分別達到93.18%和94.12%。

本研究存在一些不足，所有ARDS 患者均接受機械通氣治療，通過呼吸機測定肺順應性，未接受機械通氣治療、無法測定肺順應性的ARDS 患者未納入研究，今后可收集未接受機械通氣治療的ARDS患者并評估其CXCL1、CXCL2 對預后的預測價值。但總體來說，ARDS 患者血清CXCL1、CXCL2 水平增加與病情加重、肺順應性降低及短期預后不良有關，聯合CXCL1、CXCL2、肺順應性、CRP、APACHE II 評分為臨床評價ARDS 短期預后提供了新方法。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明褚利紅：患者入組、血清樣本檢測、文章寫作；唐坎凱：數據審核、文章審校；王陸銀：數據的統計學處理