自主功能性甲狀腺結節的診斷與131I 治療進展

王秉攀 陸克義

山西醫科大學第一醫院核醫學科，太原 030001

自主功能性甲狀腺結節（autonomously functioning thyroid nodule，AFTN）發生于甲狀腺腺體，是一種能引起甲狀腺毒癥的疾病，99%的AFTN 為良性，可單發也可多發[1]。隨著結節的增大，AFTN 的自主功能逐漸變強，患者可逐步表現為甲狀腺功能正常、亞臨床甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）（毒性結節前期）和臨床甲亢（毒性結節期）。AFTN 的診斷通常是根據患者的癥狀、體征，結合實驗室檢查以及影像學檢查來確定的。AFTN 的治療方法有手術、131I 治療、抗甲狀腺藥物（antithyroid drug，ATD）治療、射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）治療等，治療方法各有優劣。本文對AFTN 的發病機制、診斷與131I 治療等綜述如下。

1 AFTN 的定義和發病機制

1913 年，Plummer[2]曾描述了與Graves 病不同的第二種甲亢，其由甲狀腺結節引起，占甲亢病因的3%左右，之后將此病命名為Plummer病。在Plummer 病具有自主功能的結節中，甲狀腺濾泡細胞自主分泌甲狀腺激素，結節內成分與正常的甲狀腺組織實質非常接近，而結節外的正常甲狀腺仍受垂體的功能調節。Plummer 病的結節可以是單發或多發，其中可自主分泌甲狀腺激素并引起甲亢的單發結節又稱甲狀腺毒性腺瘤（toxic adenoma，TA）或自主性甲狀腺高功能腺瘤，引起甲亢的多發結節稱為毒性多結節性甲狀腺腫（toxic multinodular goiter，TMNG），這些可自主分泌甲狀腺激素的結節也稱為AFTN，由Goetsch[3]在1918 年首次描述。

AFTN 的“自主性”指的是甲狀腺細胞的功能活動不依賴TSH，即結節不受TSH 調節，可自主分泌甲狀腺激素進而引起甲亢。有研究者認為，編碼促甲狀腺激素受體（thyroidstimulating hormone receptor, TSHR）和活化G 蛋白的基因突變是AFTN 自主分泌甲狀腺激素的主要原因[4]。AFTN 中的碘運輸和碘轉化率升高，可能與甲狀腺過氧化物酶（TPO）和鈉碘同向轉運體的mRNAs表達增加有關，這也解釋了放射性核素顯像中“熱”結節的碘攝取和代謝水平以及激素分泌水平升高的原因[5]。局限于TA 組織的功能獲得性TSHR 突變（體細胞突變）導致腺苷酸環化酶和細胞內環磷酸腺苷的積累，從而促進了甲狀腺細胞的增殖；另外，功能獲得性TSHR 突變也是TMNG功能亢進結節形成的原因[6]。體細胞TSHR 突變的發生率在TA 中高達82%，在TMNG 中高達60%[7]。碘缺乏是結節性甲狀腺疾病流行病學中重要的風險因素，在AFTN 的形成過程中也起著重要作用，長期缺碘將引起甲狀腺細胞的過度增殖與基因復制率升高。由于在甲狀腺激素合成過程中產生的過氧化氫與自由基可能會破壞基因組導致突變，使得甲狀腺具有很高的自發突變率，在基因高復制率與高突變率的共同影響下，甲狀腺細胞發生突變形成自主的甲狀腺細胞團簇[8-9]。

2 AFTN 的診斷

AFTN 的診斷通常是根據患者的癥狀、體征，結合實驗室檢查以及影像學檢查來確定的。

2.1 癥狀與體征

AFTN 患者早期往往缺少明顯的癥狀和體征，通常在體檢時通過甲狀腺觸診或甲狀腺彩色多普勒超聲（簡稱彩超）檢查發現。隨著病情的進展，結節較大或者其位置靠近氣管、神經時可出現頸部壓迫癥狀。AFTN 可自主產生甲狀腺激素，過多的甲狀腺激素釋放入血液中可引起高代謝癥候群[10]。處于毒性結節前期的患者，其臨床表現不典型，但長期處于該狀態下會引發心血管疾?。ㄈ绶款?、心動過速等）以及骨質疏松；處于毒性結節期的患者伴有甲亢癥狀，如心悸、胸悶、多汗、消瘦等，癥狀通常較原發性甲亢輕，部分老年患者癥狀不典型，表現為“淡漠型”甲亢，多數患者一般無“突眼征”。

2.2 實驗室檢查

甲狀腺功能與血液循環中游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）及TSH 的水平均密切相關，測定FT3、FT4及TSH 水平能很好地反映甲狀腺功能的狀態，AFTN患者的甲狀腺功能可隨著結節進展而發生變化，表現為甲狀腺功能正常、亞臨床甲亢與臨床甲亢狀態[11]。目前，國內外甲狀腺疾病診療指南均推薦所有甲狀腺結節患者應檢測血清TSH 水平，TSH 水平降低，說明結節具有功能，應進一步判斷游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）是否處于正常范圍內，以診斷亞臨床甲亢或臨床甲亢?？辜谞钕倏贵w包括甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、促甲狀腺激素受體抗體（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb），這些抗體是自身免疫性疾病的標志物，包括Graves 病和自身免疫性甲狀腺炎，其中TRAb 是Graves 病的直接致病原因，也是對Graves 病與AFTN 引起的甲亢進行鑒別的重要參考因素?？辜谞钕倏贵w的檢測對甲狀腺結節的常規檢查來說不是必要的，在TSH 水平升高時可檢測甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb），以明確是否合并自身免疫性甲狀腺炎[9-12]。

2.3 影像學檢查

2.3.1 彩超檢查

甲狀腺彩超檢查在評估甲狀腺結節方面具有高度的靈敏度和準確性，可以根據結節性質、回聲強弱、有無鈣化、邊界是否清晰、生長方式、病灶多少、有無區域淋巴結轉移等來判斷結節的良惡性[13]。甲狀腺彩超檢查可明確AFTN 的結節大小、數目和具體部位，并排除放射性核素顯像中由于局部腺體增厚等原因造成的“熱”結節。TA 在超聲檢查下多表現為單發結節、內部回聲以實性為主、邊界清楚且有明顯的聲暈和包膜。TA 呈高代謝狀態，腺瘤內血管豐富，彩超下表現為局部血流信號豐富[14]。而TMNG 在超聲檢查下大多表現為多個不同回聲結構、大小不等、邊界大部分較為模糊且無明顯聲暈和包膜，功能性和非功能性甲狀腺結節通常并存[6]，結節由擴張的濾泡集合而成，內部易出現退行性變化，形成局部纖維化、囊腫等，促使周圍血液循環障礙，彩超下常表現為血流信號不足[15]。

2.3.2 放射性核素顯像

甲狀腺放射性核素顯像中，AFTN 表現為局部高攝取的“熱”結節，其中TA 表現為單個“熱”結節，結節周圍或對側正常的甲狀腺組織出現抑制現象而不顯影或呈放射性稀疏區；TMNG 表現為多發“熱”結節，結節周圍受到抑制的甲狀腺組織顯影稀疏或缺損。有時，TMNG 在顯像中會與Graves 病伴結節性甲狀腺腫難以區分，兩者均可表現為顯像劑攝取濃聚區與減淡區相間，需結合病史、實驗室檢查等來鑒別。與超聲檢查相比，放射性核素顯像提供的是功能學信息而非形態學信息，有研究結果表明，將放射性核素顯像納入甲狀腺結節超聲分級有效減少了不必要的細胞學檢查[16]。歐美甲狀腺協會指南均推薦甲狀腺結節患者僅在TSH 水平降低的情況下行甲狀腺放射性核素顯像，通過“熱”結節來進一步確診AFTN[11-17]。但指南并未對TSH水平正?；蛏叩幕颊咄扑]行甲狀腺放射性核素顯像，原因可能是AFTN 的發病率較低且通常伴有TSH 水平降低，因缺乏不同TSH 水平的大規模前瞻性臨床研究，指南推薦方案仍存有較大爭議。在德國，對于AFTN 長經＞10 mm者，無論TSH 水平如何，均建議行甲狀腺放射性核素顯像[16]。

2.4 組織和細胞學檢查

細針穿刺活檢是最為重要的組織和細胞學檢查方法，是判斷AFTN 良惡性最為重要的依據。有功能的AFTN 多數為良性，很少發生惡變，因此對于AFTN，常規不推薦行該檢查，只有在超聲檢查提示惡性的情況下才推薦行細針穿刺活檢[11]。惡性 AFTN 在臨床上的發病率僅為1%，其病理類型多為甲狀腺乳頭狀癌[18]，且僅見于病例報道，缺乏大規模的臨床數據[19]。

3 AFTN 的131I 治療

目前，手術和131I 治療均是治療AFTN 的有效且成功率很高的方法，均被國際上多個醫學學會指南推薦[20-21]。國外對TMNG 不同治療方法的研究結果顯示，TMNG 患者手術失敗或需要再次手術的風險均＜1%，但術后需進行甲狀腺素片替代治療的風險為100%[22]。當結節長徑＞4 cm，或出現壓迫癥狀或體征（吞咽困難、聲音嘶啞、飲水嗆咳等）引起患者不適時，均為手術治療的適應證[23]。手術常會引起一些術后并發癥，如呼吸困難、短暫或永久性喉返神經損傷（聲音嘶?。?、喉上神經損傷（飲水嗆咳、音調變低）、甲狀旁腺誤切和甲狀腺危象等。131I 治療后需重復治療的風險約為20%[22]，具有安全、簡便的優點，得到了更多臨床醫師和患者的認可[24]。ATD 治療則主要用于手術前準備階段，可控制甲亢癥狀，但不會使結節體積縮小且治療后極易復發，長期使用ATD 對患者的肝腎功能將造成較大的負擔。RFA 治療目前仍被視為一種試驗性的治療方法，被選擇性地用于某些患者[11]。有研究結果表明，RFA 治療AFTN的療效有較大的不確定性，且與結節體積和甲亢程度呈正相關[25]。RFA 治療僅可作為結節較大或甲亢程度較重的AFTN 患者的替代治療方法，如有手術或131I 治療禁忌證或患者不愿意接受這2 種治療的情況下可考慮實施[21]。

3.1 131I 治療原理

甲狀腺濾泡細胞攝取131I 的過程與攝取碘離子（I-）相同，當I-進入甲狀腺濾泡細胞后，在甲狀腺過氧化物酶（TPO）的作用下，與甲狀腺球蛋白上的酪氨酸結合，形成碘化酪氨酸，再進一步合成甲狀腺激素[26]。甲狀腺合成甲狀腺激素時，其碘的攝取量及甲狀腺激素的合成速度與甲狀腺功能相關[27]。

在正常情況下，甲狀腺激素的合成受到垂體分泌的TSH水平的調節，也是刺激甲狀腺組織攝取碘到濾泡細胞中所必需的。AFTN 以外的正常甲狀腺組織功能因AFTN 分泌的甲狀腺激素抑制TSH 的分泌而間接受到抑制，因此，131I 治療時131I 更多地集中在AFTN 中，結節攝碘功能更活躍，進而聚集更多的β 射線，致使結節處于進行性放療中，最終失去功能，達到破壞甲狀腺結節的目的，而結節以外的正常甲狀腺組織所受的影響很小[28]。

3.2 131I 治療劑量

美國甲狀腺協會指南指出，131I 治療甲亢的目標是使患者甲亢病情得到控制，達到甲狀腺功能正?；虺霈F甲狀腺功能減退癥（簡稱甲減）。但更多的醫患更希望以最低的甲減發生率來達到甲亢治愈的目的，即在使AFTN 結節體積縮小的同時，患者達到最佳的甲亢緩解率及最低的甲減發生率。目前，國內外使用的131I 治療劑量的選擇方法主要包括固定劑量法和計算劑量法。固定劑量法根據結節大小、131I 攝取率等情況對131I 治療劑量進行適當增減，一般當結節長徑＜3 cm 時，一次性給予555～1 110 MBq（15～30 mCi）；當結節長徑＞ 3 cm 時，給予 740～1 110 MBq（20～30 mCi）[4]；計算劑量法則通過估算結節質量、131I 攝取率和（或）有效半衰期計算出結節的吸收劑量，但由于結節的質量估算較為困難，且易受干擾，目前多采用固定劑量法。Kahraman等[29]通過超聲估算結節質量，并對131I 治療TNMG 患者進行長期隨訪，結果顯示計算劑量法的總體治愈率與固定劑量法相比，差異無統計學意義。Roque 等[30]對TMNG 患者的研究結果顯示，采用555 MBq 的固定劑量法方案的患者在甲亢治愈的同時，甲減發生率更低。Ronga 等[31]對1 402例AFTN 患者進行回顧性研究發現，結節長徑＜5 cm 的患者僅需單次接受592 MBq的固定治療劑量即有良好的治愈效果，結節長徑＜3 cm 的患者接受370 MBq 的固定治療劑量即可，而對長徑＞5 cm 的結節也可使用131I 治療，但需多次治療并使用較高的治療劑量（＞592 MBq）。

在不影響結節治愈率和甲亢緩解率的前提下，為了降低永久性甲減的發生率，需探尋最優的固定治療劑量，這仍需要大規模的臨床研究來進一步優化個體化治療方案。

3.3 131I 治療前準備

131I 進入人體后與I-競爭性地進入甲狀腺組織，治療前需要采取低碘飲食至少1～2 周，包括避免含碘造影劑及胺碘酮等含碘豐富的藥劑的影響。低碘飲食消耗掉體內儲存的碘，使鈉碘同向轉運體的表達水平升高，促進AFTN 對131I 的攝取，從而增強了131I 的治療作用[32]。ATD 的藥理機制是抑制甲狀腺內過氧化物酶的活性，阻滯酪氨酸的耦聯以及甲狀腺內碘化物的氧化，從而阻礙T3、T4的合成[33]。有研究結果顯示，使用ATD 對131I 治療患者進行預處理將導致甲減的發生風險升高，這可能是因為ATD 使部分被甲亢狀態抑制下的甲狀腺功能得到恢復，并且TSH 水平的升高使結節旁正常甲狀腺組織對131I 的攝取增強，導致該部分甲狀腺因131I 治療引起的甲減的發生風險升高[34]。

3.4 131I 治療適應證與禁忌證

經131I 治療后，85%～100%的伴或不伴甲亢的AFTN 患者的甲狀腺體積可減小約40%，有自主功能的結節可明顯縮小，且甲狀腺功能可恢復正常[35]，特別是對于高齡、有嚴重的并發癥、有頸部手術史或頸部瘢痕的患者，131I 治療有其獨特的優勢[22]。當母體攝入131I 后，其通過胎盤或乳汁進入胎兒或嬰兒體內，將會損傷其甲狀腺或其他臟器，因此女性處于妊娠期或哺乳期是131I 治療的絕對禁忌證。當患者頸部出現壓迫癥狀或體征、合并甲狀腺癌或甲亢、甲狀腺結節較大（質量＞80 g）、碘攝取不足時不推薦行131I 治療[22]。

3.5 131I 治療療效評價與預后

131I 治療后多數患者無不良反應，特別是當治療劑量＜1 110 MBq 時不良反應很少發生[34]；少數患者早期可出現不良反應，主要表現為乏力、食欲減退、惡心、唾液腺炎癥等短暫性反應，一般在數天內即可消失，但出現喉頭水腫和甲亢危象的情況也有個案報道[36]。131I 治療AFTN 伴甲亢患者的臨床治愈目標是使甲狀腺激素水平恢復正?；驕p低至非甲亢狀態，當出現甲減時可服用外源性甲狀腺激素替代治療。有研究結果表明，TA 的臨床治愈率＞90%，治療后結節體積平均縮小約70%；TMNG 的臨床治愈率約＞80%，治療后結節體積平均縮小約30%，這可能與TMNG 患者中結節通常對碘的攝取不均勻有關[30,37-38]。131I 治療后，TA 比TMNG 患者有更高的甲減發生率，TMNG 患者仍存在甲亢的概率比TA 患者更高，治療前患者有較高的TSH 水平和較小的甲狀腺體積均會使治療后甲減的發生風險升高[32]。131I 治療后絕大部分患者在3 個月內達到治愈目標，治療后5 年甲減的發生率＜50%，隨著隨訪時間的延長，甲減的發生率也隨之升高[30,34,37-38]。永久性甲減的發生率隨著年齡的增加而升高，并且與131I 攝取率、ATD 預處理呈正相關[33]。

AFTN 伴甲亢患者131I 治療的預后取決于治療時自主性甲狀腺組織的大小和TSH 水平。TSH 水平正?；蛏呔兄诘獗蛔灾骱头亲灾餍缘募谞钕俳M織吸收，從而破壞AFTN和正常甲狀腺組織，但會使甲減的發生風險升高[29]。少數AFTN 伴甲亢患者治療后可誘發自身免疫反應，產生較多的TRAb 而加重甲亢。Dunkelmann 等[39]對1 428 例AFTN患者的回顧性研究結果顯示，131I 治療后15 例（1.05%）患者出現明顯或可疑的輻射誘發的Graves 病，其中10 例出現TRAb 水平升高。劉娜和劉雪輝[40]報道了1 例131I 治療甲狀腺自主高功能腺瘤誘發Graves 病，且TRAb 水平升高的病例，再次給予小劑量131I 治療后，患者甲亢病情很快得到控制。此外，有極少數AFTN 患者131I 治療后出現甲狀腺炎[41]。Nygaard等[42]的研究結果顯示，有13%出現甲減的TMNG 患者131I治療前均檢測到TPOAb 陽性，TPOAb 陽性可能是131I 治療后引起永久性甲減風險升高的標志。

4 小結與展望

AFTN 是引起甲亢的病因之一，其“自主性”主要與TSHR 和活化G 蛋白的基因突變相關，未來可能有更多的相關突變基因被發現。AFTN 可隨著結節進展而逐漸出現甲亢癥狀，但其癥狀通常較Graves 病輕，且不伴突眼征。AFTN 伴亞臨床甲亢雖癥狀不明顯，但長期存在可能引發慢性心血管病等。甲狀腺放射性核素顯像是診斷其自主性功能的唯一方式。手術和131I 治療均為AFTN 治療的一線方法，ATD 多于術前和暫時癥狀緩解時使用，存在禁忌證的情況下可考慮進行RFA 治療。彩超檢查不僅可以顯示AFTN的形態學特點，也能提供血流動力學檢測信息。AFTN很少為惡性，僅見于個案報道中，因此不推薦對其行細針穿刺活檢。與計算劑量法相比，固定劑量法更加簡便適用，二者的治愈率也接近，但131I 治療后永久性甲減的發生可能是限制固定劑量法應用的主要因素，因此，探索最優的治療劑量仍有重要意義。131I 治療前TRAb 水平升高可能是誘導治療后出現Graves 病的高風險因素，TPOAb、年齡、ATD 預處理均可使治療后永久性甲減的發生風險升高。此外，對于甲狀腺功能正常的AFTN 患者是否需行131I 治療，以及伴甲亢的患者131I 治療劑量如何選擇才能使患者獲得最大收益，仍需更多的研究進行探索。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明王秉攀負責文獻的收集與檢索、綜述的撰寫；陸克義負責命題的提出、綜述的審閱