人工智能在乳腺癌影像診斷中的研究及應用進展

王贇霞，譚紅娜

0 前言

2020年全球癌癥統計數據報告顯示[1]，乳腺癌是目前造成女性癌癥死亡最常見的原因之一，其發病率及死亡率逐年增長。在中國，乳腺癌占女性所有新發癌癥的15%，發病率居于首位[2-3]。早期發現是提高乳腺癌患者生存率的關鍵，乳腺癌的早期診斷很大程度上依賴于影像學和病理學。目前，乳腺最常用的影像學檢查方法包括超聲、乳腺X 線和MRI。目前我國乳腺癌篩查體制的不完備，乳腺影像診斷專業醫師缺乏，早期乳腺癌的整體診斷率偏低[4]，且影像檢查結果大多基于放射醫師對病灶的征象評估，主觀性較強，而病理學屬于有創診斷，這均在一定程度上阻礙了無創精準診療的發展。近年來，隨著機器學習（machine learning, ML）、卷積神經網絡（Convolutional Neural Networks, CNN）等算法的開發應用，影像AI發展迎來了新的階段，其應用于乳腺影像的研究也在持續深入。相關研究[5]表明這將在一定程度上提高早期乳腺癌的診斷效能，但乳腺影像人工智能（artificial intelligence, AI）研究同時面臨諸多問題和挑戰。本文就AI在乳腺影像診斷的應用及研究進展做一綜述，旨在介紹該領域AI發展現狀并試圖分析當前面臨的問題，以期推進乳腺癌AI 診斷技術的臨床轉化，為臨床精準無創診療提供最佳影像輔助。

1 AI概述

“人工智能”一詞最早出自于1956年達特茅斯學院研討會上，后被廣泛采用并被不斷擴展。AI 是一個通用術語，它意味著使用計算機，以最小的人工干預來模擬人腦的思維邏輯、學習記憶和推理過程等，以此達到輔助人類思考、運算及反應的目的[6]。在AI影像領域，目前最具應用前景的是深度學習（deep learning, DL），DL無須預先定義影像特征，通過多層神經網絡構建端到端的模型，自動利用價值信息實現對疾病的預測。其中用于圖像分析的DL網絡包括多層反饋循環神經網絡（recurrent neural network,RNN）、CNN、深信度網絡（deep belief networks, DBN）以及各自對應的改進模型，尤其以CNN在醫學影像方面的研究及應用最為廣泛[7-8]。此外，影像組學的臨床應用也是近些年研究的熱點。影像組學是從影像圖像中提取高通量的定量特征，深層次挖掘能夠反映病變特點的信息，通過創建和驗證包含有高維數據集的模型，以此輔助臨床決策[9-10]。而AI 技術則為影像組學提供多種ML 算法，在特征提取和模型創建的過程中發揮著重要作用。因此，影像組學可以看作是將影像定量分析與ML 算法相結合的產物，其與AI 技術存在差別但又緊密相關，二者結合能夠有效推動影像診斷的智能化發展[11]。醫學影像的AI 技術主要包括DL 和影像組學。其核心機制在于利用ML算法實現對圖像的特征分析，建立圖像特征與生物學信息之間的定量關系模型，以期實現對臨床結局的自動識別和定量評估[12]。相比人工分析，AI 可以全面地利用海量數據間的關聯，超越個體經驗的限制，實現規范化和可重復的診斷或治療方案設計。

2 AI技術在不同臨床任務中的應用

2.1 AI技術在乳腺良惡性病變鑒別中的應用

2.1.1 AI 結合乳腺X 線攝影在識別惡性病變中的應用

乳腺X線攝影是最常用的乳腺癌篩查方法之一，尤其擅長檢出鈣化性病變。但其診斷性能易受腺體類型的影響，容易漏診致密型腺體的非鈣化病變。將AI 技術應用于乳腺X 線可大幅提高早期癌檢出率[13-14]。早在1996 年，SAHINER 等[15]將DL 技術首次應用于乳腺X線以檢出病變并進行良惡性分類，驗證了AI 在乳腺X 線中的應用可行性。近年來隨著乳腺X線DL 模型的不斷發展，其對乳腺病變自動分類的性能有了顯著提升。AL-MASNI 等[16]研發了一種新型乳腺X 線計算機輔助診斷（computer aided diagnosis,CAD）系統，即基于感興趣區（region of interest,ROI）的深度CNN提取病灶特征，最后使用全連接神經網絡對病灶進行良惡性分類，結果顯示該系統鑒別良惡性的準確度為97.0%，識別腫塊位置的總體準確度達到99.7%；該系統甚至適用于一些具有挑戰性的病例，例如識別位于胸肌附近或腺體致密區域的病變。因此，AI技術應用于乳腺X線有助于提高早期癌的檢出率，但檢出致密型腺體病變的能力還需更多研究支持。

2.1.2 AI結合超聲在評估乳腺惡性病變中的應用

超聲具有便攜、操作簡單、無創等優點，是乳腺癌篩查的常用方法之一，相比于乳腺X 線攝影，超聲更適合亞洲女性的致密型腺體。最近針對國內乳腺癌群體開發的深度神經網絡模型SonoBreast（open.baai.ac.cn/sonobreast）在部分醫院試用，結果顯示其評估病灶惡性可能性較乳腺影像報告和數據系統（breast imaging reporting and data system,BI-RADS）更精確[17]。另有QI 等[18]建立了由專業乳腺外科醫師和超聲醫師標注的大規模超聲圖像數據集（數量達8145），采用CNN 構建惡性腫瘤網絡（malignant tumors-net, Mt-Net）和實性結節網絡（solid nodules-net, Sn-Net）兩個子網絡，并引入新型區域增強機制及交叉訓練算法來提高子網絡間的協同性，研究結果顯示該模型能夠有效識別乳腺腫塊的良惡性，且準確度與人類專家水平相當。ZHANG 等[19]則探索了B 型超聲和剪切波彈性成像（shear wave elastography, SWE）基于DL 的影像組學方法的整合模型對乳腺腫塊的鑒別性能，結果表明其分辨能力優于定量SWE 參數和BI-RADS 評估，該模型在外部驗證集中的鑒別能力達到了較高的水平（AUC 為1.0）。但該研究納入數據有限（僅291 例），故研究結果還需擴大數據集進一步驗證。

2.1.3 AI結合MRI在乳腺良惡性病變鑒別中的應用

MRI 因軟組織分辨率高，可多序列成像，在乳腺癌診斷中價值較大，鑒于動態對比增強MRI（dynamic-contrast enhanced MRI, DCE-MRI）可反映癌灶血流動力學等功能信息，AI 研究多基于此開展[20-21]。ZHOU 等[22]通過133 例病例的DCE-MRI 圖像探索瘤內及瘤周組織，利用基于不同ROI的影像組學及DL 方法對鑒別良惡性病變的準確度進行比較，結果表明基于ResNet50 構建的DL 模型實現了較高的準確度（達91%），且與瘤內及不同范圍的瘤周組織相比，包含近端瘤周組織的最小邊界框構建的模型具有更高的準確性。該研究考慮到瘤內和不同范圍瘤周區域的差異，證實了近端瘤周區域在鑒別乳腺良惡性病變中的價值。TRUHN 等[23]通過影像組學和CNN方法對447 例乳腺DCE-MRI 中增強病灶的良惡性進行預測，發現CNN 較影像組學預測效能更好（CNN 的AUC 為0.88，兩種組學模型AUC 分別為0.81、0.78），但均低于放射醫師的診斷水平（AUC為0.98），這可能與納入患者的惡性占比較高有關。該研究還對小病灶的診斷效能進行了亞組分析，結果仍是CNN模型預測效能較好。HU 等[24]基于616 例多參數磁共振成像（multiparametric magnetic resonance imaging,mpMRI）開發了一種深度遷移學習CAD 來區分乳腺良惡性病變，并比較了三種在不同水平上整合序列（圖像融合、特征融合和分類器融合）的診斷性能，結果顯示特征融合方法較單獨序列（DCE-MRI 及T2 序列）和其他融合方法診斷效能高（AUC 為0.87），基于mpMRI的DL模型可降低假陽性率從而提高診斷性能。

總之，近年來利用AI 技術無創鑒別乳腺良惡性病變的研究頗多，其鑒別能力和工作效率通常優于放射科醫師，勢必成為未來早期乳腺癌精準診斷的重要突破。此外，瘤周區域及影像多參數整合等對早期乳腺癌的診斷價值較大。目前臨床應用的乳腺AI 系統主要基于X 線成像，國內外模型診斷效能相當，但真正落地應用仍較少，更多模型的臨床轉化還需不斷地研究驗證[5]。

2.2 AI技術在乳腺癌分類及分級中的應用

不同類型的乳腺癌在臨床表現、治療反應性和預后評估上存在差異。通過AI技術確定具體的乳腺癌病理類型也是目前研究的熱點，有研究[25]發現在AI 算法的輔助下，浸潤性乳腺癌是最容易被正確識別的病理類型，且在更大范圍的ROI 下準確度更高，這可能解釋為規模更大的ROI 具有更多的形態學特征，從而達到正確的分類。此外，組織學分級是乳腺癌一個成熟的臨床指標，它反映腫瘤的形態和增殖信息，具有獨特的預后意義。有研究[26]探索了DCE-MRI和DWI放射組學對組織學分級進行預測的能力，結果顯示兩種序列結合的多任務預測模型較單任務模型提高了性能，當進一步結合表觀擴散系數后，多任務預測模型的AUC可達到0.816，具有較高的預測價值。也有研究[27]建立了基于T2W-MRI 的影像組學對浸潤性乳腺癌的組織學分級進行術前預測的模型，并取得了不錯的效果。該模型在訓練集和驗證集中的AUC分別達到了0.802和0.812。

應用AI技術對乳腺癌的病理類型及組織學分級的準確預測可以有效避免有創性手術，減少醫療消耗。但關于乳腺癌類型的預測多是基于AI 病理學，少有研究通過影像的深度學習或組學等AI技術預測乳腺癌病理類型，因此這也是未來研究需要關注的方向。此外，多參數模型對于乳腺癌組織學分級的預測效果更佳，但是關于AI 技術在乳腺癌分類及分級中的臨床應用還有待更多研究推進。

2.3 AI 技術在乳腺癌生物標記物及分子亞型中的應用

人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2, HER-2）是乳腺癌的主要分子治療靶點之一，乳腺癌中約20%～25% 呈HER-2 高表達，此類乳腺癌具有增生快、侵襲性強等特點[28]，臨床上主要通過曲妥珠單抗等抗HER-2 治療來改善該類患者預后。因此準確判斷HER-2 狀態對靶向治療和預后評估意義重大[29]。而常規病理檢測HER-2 表達狀態多因有創及穿刺范圍小不能代表整體癌灶而存在局限性。近年來，利用影像組學和DL等AI 方法術前預測乳腺癌HER-2 狀態的研究較多。ZHOU 等[30]通過研究306 例基于單參數和多參數乳腺MRI 的組學模型對HER-2 狀態的預測能力，結果顯示驗證集中多參數模型的AUC達到了0.81，明顯高于分別基于T2 序列和DCE-T1 序列的單參數模型（AUC 分別為0.70 和0.68），有望成為評估HER-2 狀態的有效替代工具。XU 等[31]通過144 例乳腺超聲圖像建立了基于3 塊DenseNet 的DL 模型，通過超聲圖像預測HER-2 表達，并將其與影像組學模型進行對比，結果顯示DL模型在訓練集（準確度為85.79%，AUC為0.87）和驗證集（準確度為80.56%，AUC為0.84）中取得了較好的預測性能，有效性大大超過了影像組學和常規超聲征象模型。此外，鑒于乳腺癌的高度異質性，多方位信息的整合對更精確預測HER-2狀態有一定幫助，有研究顯示組學特征結合臨床危險因素指標時，對HER-2狀態的預測效能有進一步的提高[32]。

依據乳腺癌分子分型進行個體化治療已在臨床實現共識，不同分子分型的乳腺癌在治療和預后方面存在較大差異[33-34]。所以治療前確定分子分型十分重要?；诖髷祿腁I技術輔助診斷分子分型是近年來的研究熱點。LEITHNER 等[35]基于多參數MRI影像組學回顧性分析了91 例乳腺癌患者，發現該方法在鑒別三陰和非三陰型乳腺癌以及Luminal A 型和三陰型乳腺癌的AUC 分別為0.86 和0.80，準確度分別為0.852 和0.682。另有研究[36]建立了基于多中心大樣本（訓練集達2822）的超聲圖像DL 模型，對乳腺癌的3種分子亞型（包括三陰型、HER-2陽性和激素受體陽性）進行預測，結果顯示DL模型具有較好的預測效能（AUC 依次為0.811、0.837 和0.864），尤其在BI-RADS 4A 亞組患者中能夠很大程度減少不必要的活檢，具有較高的臨床價值（診斷準確度達92.9%）。WANG 等[37]僅通過51 個病例的DCE-MRI 的紋理特征（熵值、不均勻性和峰度）預測雌激素受體（estrogen receptor, ER）陽性的乳腺癌，對應的AUC 分別為0.891、0.859 和0.832。由此可見，單純的紋理特征也具有一定的預測價值，但結合多階特征的效果可能會更好。另有研究[38]發現基于增強乳腺X 線攝影的影像組學模型預測激素受體陽性乳腺癌具有較高的準確度（達95.6%），明顯高于基于MRI 影像組學模型的預測能力（準確度為82.6%），這為存在MRI 檢查禁忌的患者提供了更多選擇。

雖然基于多種檢查方法的AI 技術預測乳腺癌HER-2表達及分子分型均有相關研究[36,39]，但DCE-MRI憑借著多參數成像及軟組織分辨率高等優點可能在AI 診斷方面更有價值[40]。另外，基于CNN 的DL 模型預測乳腺癌分子分型的研究目前并不多，仍需要進一步探索。

2.4 AI技術在評估腋窩淋巴結轉移中的應用

腋窩淋巴結（axillary lymph node, ALN）是乳腺癌最常見的轉移部位，早期確定ALN狀態對乳腺癌患者的個體化治療及預后評估十分關鍵[41-42]，目前，諸多學者積極探索影像組學和DL模型在ALN轉移中的應用，以更好指導臨床決策。SHAN 等[43]通過145 例DCE-MRI第2時相的影像組學特征和動力學曲線構建了一個術前檢測浸潤性乳腺癌ALN狀態的列線圖，訓練集和驗證集AUC分別達到了0.91和0.86，準確度分別為84%和82%。也有研究[44]選取了296 例DCE-MRI最明顯一期的影像組學特征，結合MRI 報告的ALN 狀態構建了預測ALN 轉移的列線圖，并在MRI 報告的ALN 陰性亞組中驗證，該模型在驗證集和亞組中的AUC 分別為0.90 和0.79，這在一定程度上降低了漏診率。此外，對于已發生ALN 轉移的患者，AI 技術能否判斷轉移ALN的數量也是一大熱點。ZHENG等[45]基于584 例常規超聲和SWE 的深度學習影像組學（deep learning &radiomics, DLR）特征，并結合臨床信息預測ALN 轉移負荷，該模型在預測ALN 陰性（N0）和陽性（N+≥1）方面具有最佳診斷性能（測試集AUC 達0.902），在高（N+≥3）低（N 為1～2）ALN 轉移負荷間也表現良好（測試集AUC 為0.905），且準確度均≥85%。這也為選擇合適的手術方案提供了新方法，即N+為1～2 患者選擇前哨淋巴結活檢，N+≥3 患者選擇腋窩淋巴結清掃，N0患者可免除手術，在一定程度上避免過度診療。

目前，基于DCE-MRI 構建ALN 轉移預測模型的研究中，不少學者正在探討如何選擇最佳增強時相的DLR特征。有研究[43]顯示第2時相能夠保證腫瘤與背景的強相關對比，也有研究[46]利用第3 時相構建模型并獲得了較佳預測效能（測試集準確度為77%）。但DCE-MRI 最佳增強時相目前沒有統一標準，需要進一步研究。此外，無創預測ALN轉移負荷有望實現更精準的個體化治療決策。

2.5 AI技術在乳腺癌放射基因組學中的應用

乳腺癌發生發展過程中，相關基因突變起主導作用，約15%的患者有遺傳傾向[47]。乳腺癌易感基因的確定為其早期診斷提供新的方案[48-49]。隨著技術發展，通過DLR 特征預測乳腺癌易感基因備受關注，較原有基因檢測技術更無創便捷[50]。BRCA1/2 基因是最重要的遺傳性乳腺癌易感基因，致病性BRCA1/2變異者終生患乳腺癌風險分別為65% 和45%[51]。VASILEIOU 等[52]納入41 名高遺傳風險患者，利用MRI紋理分析和臨床信息預測BRCA突變，AUC達0.86，但樣本量有限，有待進一步研究。磷脂酰肌醇激酶-3催化亞基α 基因（phosphoinositide-3-kinase catalytic alpha polypeptide gene, PIK3CA）突變通過PI3K/AKT/mTOR 通 路 參 與 乳 腺 癌 發 生 發 展[53]。SHEN 等[54]基于312 例超聲圖像，并通過CNN 方法預測PIK3CA 突變，結果顯示所有模型的平均AUC為0.775，整體準確度為0.745，為早期診斷乳腺癌提供幫助。綜上，AI方法結合影像特征預測乳腺癌易感基因，為無創性基因預測提供新方法，更為早期診斷乳腺癌和精準治療打下基礎。同時，乳腺基因序列包含預后信息，基于基因數據的影像組學研究是新的發展方向，值得長期關注。

本研究將以上不同預測任務的典型AI模型進行效能匯總，詳見表1。

表1 不同預測任務的典型AI模型的預測效能Tab.1 Prediction performance of typical AI models for different prediction tasks

3 AI技術在乳腺癌診斷中的展望與挑戰

目前，基于AI 技術在乳腺癌診斷方面的研究以影像組學方法為主，DL 的研究較少。影像組學和DL均能提取醫學圖像中的高維信息。但DL通過端到端的網絡結構實現自動化特征提取和模型訓練，不受人為影響，且可利用大樣本進行模型優化，具有高效、穩定、可靠的優點[55]。因此，DL 方法是AI 輔助診斷的發展趨勢。目前研究以單中心、回顧性為主，但此類研究未能考慮到地域和人群等差異，多中心和外部驗證的研究更讓人信服，也是AI 診斷研究的未來趨勢。瘤周影像組學特征能夠反映腫瘤生長微環境的差異，結合腫瘤本身特征具有更好的診斷效能[56]。此外，反映腫瘤相關信息的方式并不只有單一的影像圖像，DCE-MRI 的藥代動力學參數和組學特征的整合模型，或多序列特征的融合有助于模型預測效能的提高[57]。相比于單模態，多參數和多模態的AI診斷模型更具發展優勢。

盡管AI 技術在乳腺癌診斷方面有較好的發展，但從研究向臨床應用轉化還面臨挑戰。首先，構建高效的DL 模型需要大規模且高質量的數據集，能夠涵蓋臨床實踐中可能遇到的目標病變的微妙范圍，以便能夠充分學習病變特征的變化，從而確保模型在實際應用中的魯棒性，這使數據收集工作略具難度。其次，基于AI 的CAD 系統性能會受到納入圖像質量的影響，不同成像設備及圖像處理軟件造成的差異限制了系統的廣泛應用[58]。最后，AI 算法的復雜性和不可解釋性，也使臨床醫生和患者對其建議的可信程度有待考驗。

總之，運用AI 算法對乳腺癌進行早期診斷及預后評估一直是研究的熱點。本文介紹了AI在乳腺良惡性病變的鑒別診斷，乳腺癌的分類及分級、生物標記物及分子亞型、淋巴結轉移及易感基因預測等方面的應用。盡管現有研究的AI模型已表現出較佳的預測效果，但距臨床推廣應用尚有距離，相信在廣大影像醫師及科技工作者共同努力下，AI 輔助診斷系統將在乳腺癌的診療中發揮更大作用。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：譚紅娜設計本研究的方案，對稿件的重要內容進行了修改，并獲得河南省自然科學基金項目、河南省醫學科技攻關計劃項目的資金資助；王贇霞起草和撰寫稿件，分析和解釋本研究的內容。全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。