痛風合并骨侵蝕患者的臨床特點及危險因素分析

張福云, 趙 娜, 湯艷春

作者單位：264000 山東,青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院風濕免疫科

痛風的患病率為1%～4%,并呈逐年上升和年輕化趨勢[1-2]。痛風是由尿酸鈉晶體沉積在關節或非關節結構中所致的一組異質性疾病,與嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄障礙所致的高尿酸血癥相關[3]。既往研究已明確,尿酸鈉晶體可通過激活核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)炎癥小體等方式啟動炎癥反應,導致受累關節劇烈疼痛[4]。隨著病程進展,尿酸鈉晶體沉積和慢性炎癥反應可破壞局部骨質,出現骨侵蝕,對關節造成不可逆性損傷,嚴重影響患者生活質量。有研究指出,病程延長、發作次數增加、血清尿酸水平升高、豆類及其制品攝入頻率增加是痛風患者發生骨侵蝕的危險因素[5]。也有研究證明痛風石[6]、組織尿酸水平[7]是骨侵蝕發生的危險因素。國內外對于痛風患者發生骨侵蝕的研究較少,需要大規模、多樣本的研究明確其危險因素,控制疾病進展。國內外研究證明,超聲對骨侵蝕的靈敏度高于X線[8-9]。Wright等[10]的研究顯示,超聲對于骨侵蝕的檢出率約為X線的2倍。尤其針對X線下正常的隱匿性關節破壞,超聲可更加靈敏地診斷骨侵蝕,提示臨床醫師及時采取干預措施,降低痛風患者的致殘率。本研究回顧性分析超聲下痛風合并骨侵蝕患者的臨床特點,并探討可能的危險因素,為減緩痛風患者的疾病進展提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2022年1月至2023年2月青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院收治的590例痛風患者的臨床資料,包括年齡、性別、病程、發病頻率及發病部位等。納入標準:(1)符合2015年美國風濕病學會和歐洲抗風濕病聯盟提出的關于痛風的診斷標準[11];(2)患者一般資料、血液學檢查資料、超聲檢查資料完整。排除標準:(1)不配合相關檢查或臨床資料缺失的患者;(2)繼發痛風、假性痛風患者。對于在研究期間有多次入院的患者,只選取第1次入院的數據。本研究獲青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院醫學倫理委員會批準(批號:煙毓醫倫理審2823-245)。

1.2實驗室檢查 于治療前采集清晨空腹靜脈血3 ml,采用日本Sysmex XN-9000全自動血液分析儀檢測血紅蛋白(hemoglobin,HGB)、紅細胞分布寬度-SD(red blood cell distribution width-SD,RDW-SD)、血小板平均容積(mean platelet volume,MPV)、血小板分布寬度(platelet distribution width,PDW)、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)。采用Stream全自動生化分析儀檢測血清尿酸(serum uric acid,SUA)、尿素(urea,UREA)、肌酐(creatinine,CRE)、胱抑素C(cystatin C,CysC)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、葡萄糖(glucose,GLU)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin,DBIL)、間接膽紅素(indirect bilirubin,IBIL)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)。采集患者入院后第2天清晨第1次尿液6～7 ml,采用AVE尿液分析儀檢測尿pH。

1.3超聲檢查 在患者入院24 h內完善超聲檢查。所用儀器為美國GE公司LOGIQ-P5彩色多普勒超聲儀,高頻線陣探頭,頻率10 MHz,肌肉骨骼模式。由2名具有關節超聲診斷資格的醫師單獨對患者雙側跖趾關節、雙膝關節、雙踝關節、雙腕關節、雙肘關節、雙側掌指及指間關節進行掃查,在縱向和橫向視圖上對所有解剖部位的背側、掌側和外側均進行了探查。骨侵蝕的定義為:在兩個垂直平面中,可在關節內和(或)關節外檢出一處及以上骨表面的不連續[12]。根據超聲檢查結果,將研究對象分為骨侵蝕組(223例)和非骨侵蝕組(367例)。典型病例關節超聲檢查結果見圖1。

??正常肘關節;?膝關節縱向骨侵蝕;?膝關節橫向骨侵蝕

2 結果

2.1痛風合并骨侵蝕患者的臨床特點 本研究590例痛風患者中男577例(97.80%),女13例(2.20%)。223例患者經超聲檢查診斷骨侵蝕,發生率為37.80%。147例(65.92%)為單一骨侵蝕,45例(20.18%)存在2個骨侵蝕部位,16例(7.17%)存在3個骨侵蝕部位,15例(6.72%)存在4個及以上骨侵蝕部位。166例(74.44%)發生于第一跖趾關節,24例(10.76%)發生于其他跖趾關節,74例(33.18%)發生于踝關節,39例(17.49%)發生于膝關節,12例(5.38%)發生于腕關節,13例(5.83%)發生于肘關節,17例(7.62%)發生于手關節。

2.2兩組臨床資料比較 骨侵蝕組年齡、病程、發作頻率、RDW-SD、UREA、CysC、CRP水平高于非骨侵蝕組,HGB水平低于非骨侵蝕組,差異均有統計學意義(P<0.05)。兩組性別、MPV、PDW、SUA、CRE、GLU、TBIL、IBIL、DBIL、ALP、TC、TG、LDL-C、尿pH比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.3影響痛風合并骨侵蝕的多因素logistic回歸分析結果 以痛風合并骨侵蝕為因變量(有=1,無=0),將表1中有統計學意義的指標作為自變量納入多因素logistic回歸,分析結果顯示病程長、發作頻率高以及較高的CysC水平是促進痛風合并骨侵蝕發生的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響痛風合并骨侵蝕的多因素logistic回歸分析結果

2.4病程、發作次數及CysC預測痛風合并骨侵蝕的效能分析 ROC曲線分析結果顯示,病程、發作頻率及CysC水平均能有效預測痛風合并骨侵蝕發生(P<0.05),三項指標聯合可進一步提高預測效能[AUC(95%CI)=0.933(0.911～0.955),P<0.001],靈敏度和特異度分別達87.00%、87.74%。見表3,圖2。

表3 病程、發作頻率及CysC預測痛風合并骨侵蝕的ROC曲線分析結果

圖2 病程、發作頻率及CysC預測痛風合并骨侵蝕的ROC曲線圖

3 討論

3.1骨侵蝕是發生在頂骨界面的骨重塑紊亂[13]。有研究表明,尿酸鈉晶體可通過激活中性粒細胞外分泌體等方式抑制成骨細胞活性[14],并通過識別Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)激活破骨細胞的分化[15],打破成骨細胞的骨形成和破骨細胞的骨吸收之間的平衡[16],導致骨侵蝕發生。骨侵蝕是痛風的晚期階段,最終可導致關節畸形和功能喪失。因此,探討痛風合并骨侵蝕患者的臨床特點及其危險因素,對早期識別高?；颊卟⒂枰愿深A措施,改善患者預后有重要的臨床意義。

3.2本組590例痛風患者中男性577例,占97.80%。女性可通過雌激素改善胰島素敏感性等途徑提高尿酸排泄分數[17],而男性的睪酮可通過刺激黃嘌呤氧化酶而促進尿酸的合成[18],這使痛風更加好發于男性。本研究中痛風合并骨侵蝕并未顯示出性別差異,這可能與本研究納入女性患者較少有關,需進一步擴大樣本量明確骨侵蝕的發生與性別的關聯性。本研究結果顯示,病程長以及更高的發作頻率是痛風合并骨侵蝕發生的獨立危險因素。尿酸鹽沉積是骨侵蝕發生的前提[19],Lu等[20]的研究也發現病程延長、發作頻率增加是痛風患者超聲下檢測出痛風石的危險因素。隨著病情進展、發作次數增加,尿酸不斷沉積,炎癥反復刺激關節軟骨及骨質,促進了骨侵蝕的發生。因此,臨床醫師應提高痛風患者的預診率,及時采取干預措施,避免關節不可逆轉損害的發生。

3.3本研究中骨侵蝕組SUA水平與非骨侵蝕組比較差異無統計學意義(P>0.05),這可能與本研究納入的病例均處于痛風活動期有關。目前研究顯示痛風活動期的患者SUA變化不定。Leiszler等[21]發現11%～49%痛風發作期患者SUA正常。但有少部分活動期患者的SUA水平反而低于正常值,這可能與活動期的促炎因子可增強三磷酸腺苷結合盒亞家族G成員2(ATP-binding cassette subfamily G member 2,ABCG2)的表達有關[22],而ABCG2可促進腎臟尿酸的排泄[23]。另外,Lee和Song[24]通過采用孟德爾隨機化研究對來自14項尿酸相關的全基因組關聯研究的數據進行薈萃分析發現,SUA與骨密度無顯著關聯。疾病活動期一過性SUA水平的變化與痛風合并骨侵蝕的發生無明確關聯證據。

3.4CysC水平升高是痛風合并骨侵蝕的獨立危險因素。CysC己被證實是優于CRE的評價早期腎功能損害的敏感指標[25]。CysC水平升高可在一定程度上反映腎小球濾過功能受損。幾乎所有的血清尿酸鹽可在腎小球中自由過濾,腎小球濾過率降低導致尿酸鹽排泄分數降低,增加尿酸鹽晶體在關節中的沉積,從而促進骨侵蝕的發生[26]。此外,CysC實質上是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑,參與體內同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)的代謝。當CysC水平升高時,Hcy分解受到抑制,使其血清濃度升高。近期有研究發現Hcy是骨破壞的危險因素[27]。Saito等[28]研究發現Hcy可通過抑制賴氨酸氧化酶的作用,破壞骨中的酶交聯形成,從而降低骨質量。另一方面,Hcy通過刺激N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)激活核轉錄因子kappa B(nuclear transcription factor kappa B,NF-κB)信號通路,增加破骨細胞形成和活性[29],并通過引起有絲裂-氧化還原應激,改變線粒體動力學和有絲裂-表觀遺傳學,影響骨代謝[30],導致骨骼結構和功能的損壞。因此,臨床醫師在痛風診療過程中應重視患者CysC水平變化,及時對高?；颊邔嵤└深A措施,預防骨侵蝕的發生。

綜上所述,病程延長、發作頻率高、CysC水平升高可能是痛風患者發生骨侵蝕的獨立危險因素。臨床醫師應早期識別高?；颊卟⒂枰苑e極干預,降低痛風患者的致殘率。本研究為回顧性研究,存在一定局限性,未來需要通過多中心、大樣本、前瞻性研究作進一步驗證。