Ⅰ期PR陽性低級別子宮內膜間質肉瘤患者術后激素治療的預后及相關因素分析

葉艷箐，文 亮，李明霞，孟元光，葉明俠

1 解放軍醫學院，北京 100853；2 解放軍總醫院第一醫學中心婦產科，北京 100853

子宮內膜間質肉瘤是一種罕見的子宮惡性腫瘤，僅占所有子宮惡性腫瘤的0.2% ~ 1%。低級別子宮內膜間質肉瘤(low-grade endometrial stromal sarcoma，LGESS)是子宮內膜間質肉瘤中最常見且預后較好的病理類型，具有生長緩慢和高復發率等特點[1-5]，其標準治療方式是全子宮及雙側附件切除術，術后輔以化療、放療及激素治療等綜合治療[6]。目前，對于Ⅱ ~ Ⅳ期的低級別子宮內膜間質肉瘤患者，術后輔助激素治療的益處已經較為明確，但對于Ⅰ期低級別子宮內膜間質肉瘤患者，一些研究建議術后應行激素治療，以延緩復發[7-10]。與此相反，也有部分研究提出早期低級別子宮內膜間質肉瘤術后可選擇觀察[4,11-12]。且由于一些研究也提示了長期口服激素的潛在風險，所以對于Ⅰ期低級別子宮內膜間質肉瘤術后激素治療的受益仍存在爭議[13-15]。雌激素受體(estrogen receptor，ER)是一種對于雌激素有特殊親和力的糖蛋白，孕激素受體(progesterone receptor，PR)是雌激素受體與雌激素結合激活后經基因轉錄所產生的產物，孕激素受體陽性是雌激素受體具有生物活性的標志。雌激素受體/孕激素受體陽性提示腫瘤細胞的功能仍受體內內分泌軸的調節，是激素依賴性的腫瘤細胞。目前臨床中常見建議：如術后病理免疫組化結果為ER或PR陽性，特別是PR陽性，推薦進行術后高效孕激素或雌孕激素聯合治療，反之則不建議給予激素治療。本文擬探討術后激素治療對于Ⅰ期且PR陽性LGESS患者的有效性及影響因素，為臨床治療提供依據。

資料與方法

1 資料 收集1992年6月- 2021年10月解放軍總醫院第一醫學中心婦產科收治的子宮內膜間質肉瘤患者臨床資料。納入標準：(1) 術后病理證實為子宮內膜間質肉瘤；(2) 病理分期為Ⅰ期；(3) 術后病理中描述了腫瘤分級；(4) 術后病理進行免疫組化檢測。排除標準：(1)術后病理提示腫瘤分級為低分化/未分化；(2)免疫組化結果為PR陰性。本研究經解放軍總醫院醫學倫理審查委員會批準，審批號：倫理第S2023-016-01號。

2 術后激素治療方法 術后10例患者應用單純高效孕激素方案(醋酸甲羥孕酮片250 ~ 500 mg/d，或醋酸甲地孕酮片160 mg/d)，根據病情服用6 ~18個月；3例給予雌孕激素聯合治療方案[醋酸甲羥孕酮片(500 mg/d) + 枸櫞酸他莫西芬片(10 ~20 mg/d)]，根據病情用藥12 ~ 15個月。

3 分組及分析指標 (1)根據患者術后是否激素治療分為兩組：一組為術后服用激素類藥物治療的患者；另一組為術后未服用激素的患者(對照組)。(2)根據患者術中是否保留卵巢分為兩組：一組為雙側卵巢均切除的患者；另一組為術中至少保留一個卵巢的患者。(3)根據患者是否行輔助放療分為兩組：一組接受過放療的患者；另一組為未行放療的患者。分析上述組間的復發和生存情況。通過電話及門診復查的方式隨訪患者術后復發及生存情況。隨訪時間截至2022年2月或患者失訪/死亡。無進展生存期(progression free survival，PFS)定義為從確診日期到首次復發或疾病進展日期，確診日期以病理報告日期為準，復發及疾病進展日期以影像學資料提示復發或進展為準?？偵嫫?overall survival，OS)定義為從確診日期到死亡日期。

4 統計學分析 統計分析采用SPSS 26.0軟件，連續變量以表示，兩組間比較采用t檢驗。分類變量以例數(百分比)表示，兩組間比較采用Fisher精確概率法。Kaplan-Meier法計算無進展生存率和總生存率，Log-rank檢驗及秩檢驗進行生存分析。相關圖形繪制采用R.3.6.3和Graphpad Prism 8.0。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 兩組一般資料比較 納入的33例Ⅰ期且PR陽性的低級別子宮內膜間質肉瘤患者的中位年齡47歲。激素治療組與對照組除是否進行術后輔助放療(P=0.026)有統計學差異外，在年齡、婚姻狀態、是否絕經、手術范圍及方式、是否行輔助化療方面的差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 Ⅰ期且PR陽性低級別子宮內膜間質肉瘤患者激素治療組與對照組的臨床特征比較(例，%)Tab. 1 Clinical characteristics of LGESS patients at stageⅠ with PR positive (n, %)

2 預后情況 中位隨訪時間為75.5個月，隨訪截止時12例(36.4%)復發，4例(12.1%)死亡，其復發及死亡情況見表2。選擇保留卵巢患者中6例復發(54.6%)，1例死亡(9.1%)；未保留卵巢患者中6例復發(27.3%)，3例死亡(13.6%)。行放療患者中5例復發(50.0%)，2例死亡(20.0%)；未行放療患者中7例復發(30.4%)，2例死亡(8.7%)。

表2 12例復發患者復發及預后情況Tab. 2 Prognosis of the 12 patients with recurrent LGESS

3 生存分析 對照組與激素治療組無進展生存期差異無統計學意義(P=0.883，圖1A)；兩組間總生存期差異無統計學意義(P=0.846，圖1B)，激素治療組平均無進展生存期為78.15個月，平均總生存期為103.08個月；對照組平均無進展生存期為63.65個月；平均總生存期為79.85個月。分析結果中兩組患者均未達到中位無進展生存期和中位總生存期，因此采用平均無進展生存期和平均總生存期表示。我們發現激素治療組的平均PFS和OS高于對照組。但對兩組患者平均無進展生存期和平均總生存期進一步行秩檢驗，組間平均PFS(P=0.843)和平均OS (P=0.418)差異無統計學意義?？紤]到組間放療存在差異且保留卵巢在兩組間P接近0.1，對是否保留卵巢分組和是否放療分組的兩組間進行了生存分析，保留卵巢組與未保留卵巢組PFS (P=0.267，圖1C)和OS (P=0.717，圖1D)無統計學差異；放療組與未放療組PFS(P=0.186，圖1E)和OS (P=0.580，圖1F)差異無統計學意義。雖然圖1A、圖1C、圖1D中兩條生存曲線均存在不同程度的交叉，但由于P值都比較大(＞0.7)，因此未行Landmark檢驗。

討 論

大多數LGESS表達ER/PR，這使其成為晚期、復發和轉移性LGESS患者激素治療的靶點，術后激素治療也是對于LGESS最推薦的術后輔助治療方式[16-17]。最新一版的NCCN指南已明確了術后輔助激素治療對于Ⅱ ~ Ⅳ期低級別子宮內膜間質肉瘤患者預后的益處。但由于LGESS的罕見性，相關臨床病例研究仍較少，Ⅰ期LGESS術后激素治療的預后仍不明確。2022年最新一版的NCCN指南指出，Ⅰ期LGESS推薦的術后輔助治療方案包括隨訪觀察或激素治療[6]。目前針對Ⅰ期LGESS術后是否給予激素治療，多數臨床醫師的經驗為遵照其術后病理的免疫組化結果，如ER/PR為陽性，特別是PR為陽性，則建議給予激素治療；如術后免疫組化結果提示PR為陰性，則不建議服用激素進行術后輔助治療。這一臨床經驗在意大利的一項專家共識會議中曾被提及，但少有相關臨床病例統計資料和對應文獻的支持[18]。

本研究通過回顧近30年解放軍總醫院第一醫學中心收治的Ⅰ期低級別子宮內膜間質肉瘤患者相關臨床資料并對其進行生存分析，發現在PR陽性的Ⅰ期LGESS術后患者中，激素治療組與對照組相比雖平均無進展生存期和平均總生存期均有延長，但組間差異無統計學意義。分析其原因：(1)低級別子宮內膜間質肉瘤與其他激素敏感腫瘤，如乳腺癌等，在腫瘤行為方面是有差異的，LGESS是一種惰性疾病，雖然復發率較高，但多為晚期復發，Ⅰ期患者的臨床結局較好[11,17]。(2)激素類藥物腫瘤細胞的作用機制是通過影響下丘腦-垂體-性腺軸，對雌、孕激素受體陽性細胞的DNA合成進行抑制[19]，而Ⅰ期患者病灶局限于子宮，標準的手術治療可以完整切除病灶，術后激素藥物無明確作用靶點。(3)因該病為罕見病，本組研究病例數較少，激素治療組僅13例，結果有偏倚。

本研究結論提示卵巢保留對Ⅰ期且PR陽性LGESS患者的無進展生存期和總生存期無顯著影響，這與最新版指南有差異。分析其原因，一方面考慮是樣本量較小導致的偏倚，另一方面考慮為Ⅰ期患者因期別較早，預后較好，卵巢保留導致的風險升高不足以對組間PFS和OS產生顯著影響。而放療對無進展生存期和總生存期無顯著影響的結論與指南一致，指南未建議對于Ⅰ期LGESS患者行放療，我們的研究再次驗證了指南[6]。

Seagle 等[9]在2017年進行了一項大型回顧性隊列分析，其中包括了1998 - 2013年國家癌癥數據庫的2414例LGESS患者，其研究提示激素治療可以降低復發風險，但對延長總生存期幾乎沒有效果。這與我們結論中對生存影響的結果在統計學上一致。在對復發風險的評估上，我們的研究提示，對于PR陽性的Ⅰ期低級別子宮內膜間質肉瘤患者，術后給予激素治療組的平均無進展生存期雖高于對照組，但在統計學上，其對于降低復發風險也幾乎沒有效果。分析原因是Seagle等的研究中僅12.7%的患者接受了激素治療，且其研究的隊列不僅限于Ⅰ期且同時為PR陽性的患者，而術后激素治療對LGESS預后的作用，可能是較為微弱的，多在Ⅱ ~ Ⅳ期病例中體現，以至不足以在Ⅰ期患者組間比較時出現統計學差異；同時，Seagle等的研究未對臨床醫師在決定是否給予激素治療時最關注的術后病理免疫組化中ER/PR結果進行統計分析，使得其研究中混入了部分PR陰性但因其他原因服用激素藥物的患者[13-15]。術后病理免疫組化結果為PR陰性患者的腫瘤細胞是非激素依賴性細胞，這部分患者在術后服用激素，從而導致的臨床結局，與激素治療的效果應無相關性，而本研究納入的患者為術后經病理免疫組化證實PR為陽性的患者，即根據臨床經驗被建議服用激素藥物的患者。近些年報道長期服用激素可能導致高鈣血癥、腎上腺功能不全等風險升高的文獻逐漸增多，因此雖激素治療組較對照組平均無進展生存期和總生存期有延長，但其組間差異無統計學意義，考慮到激素類藥物的不良反應等，Ⅰ期LGESS患者術后給予激素治療應慎重。

本研究中，盡管兩組患者除是否進行術后輔助放療外均衡可比，但仍可能有其他潛在的偏倚因素影響患者的無進展生存期和總生存期。此外，由于回顧性研究的局限性，本研究沒有評估不同手術入徑及具體激素治療方案對患者生存情況的影響，因研究時間跨度較長，部分病例被給予雌激素受體拮抗劑治療，雌激素受體拮抗劑在最新指南中已不被推薦，藥物的不統一可能對本研究結果造成一定偏倚；同時因樣本量較小，可能存在分析結果的不穩定性，未來需要更多的大樣本前瞻性研究分析Ⅰ期LGESS患者使用術后激素治療的臨床益處與風險，但由于低級別子宮內膜間質肉瘤的罕見性，及期治療策略不統一和晚期復發的特點，使得大樣本量的研究少。因此，本研究是目前對于Ⅰ期低級別子宮內膜間質肉瘤術后激素治療預后的樣本量較多的臨床研究之一，且本研究在病例納入時加入了現有研究極少提及的術后病理免疫組化中PR和ER結果。

綜上，對于Ⅰ期且PR陽性的LGESS術后患者，激素治療組患者平均PFS和OS均較對照組延長，但其組間差異無統計學意義，激素類藥物的使用應慎重，此結果仍須更大樣本量的進一步研究。

作者貢獻葉艷箐：數據收集，文章撰寫；文亮：預后隨訪；李明霞：數據分析；孟元光：為文章撰寫及修改提供專業建議；葉明俠：提供文章研究設計及分析思路。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突。

數據共享聲明本論文相關數據可依據合理理由從作者處獲取，Email：yeyanqing19981019@163.com。