銀屑病共病的現狀及診治

史玉玲，陳文娟

（上海市皮膚病醫院/同濟大學附屬皮膚病醫院，同濟大學醫學院銀屑病研究所，上海 200443）

銀屑病是一種T 細胞介導的慢性、炎癥性、復發性皮膚病，全球發病率為1%～3%，我國的發病率約占0．47%，給患者帶來巨大的經濟及健康負擔[1]。隨著研究的深入，研究者發現銀屑病發病機制存在基因位點重疊、免疫調節機制異常和慢性炎癥過程交叉，其被認為是一種系統性疾病。銀屑病以紅斑、鱗屑為其典型的皮膚表現，而合并關節炎、代謝綜合征、心血管代謝疾病、精神心理疾病等疾病，稱為“銀屑病共病”[2]。研究提示，約57．9%的銀屑病患者至少合并1 種銀屑病共病，共病不僅影響患者的銀屑病進程、嚴重程度，同時影響患者的治療選擇和治療效果[3]。

近年來，疾病軌跡研究的深入，人們發現銀屑病與其共病之間的時間關聯，而通過有效干預可預防某些共病的發生，這是疾病軌跡研究的意義所在。Rosen? 等[4]通過分析丹麥國家病人注冊系統(Danish National Patient Registry)中銀屑病診斷前后5年共病的患病情況，發現19種疾病與銀屑病從診斷到共病發生有明確關聯，從銀屑病確診到共病確診時間平均為3～7 年。另外一項納入28 614 例的病例對照研究顯示，在銀屑病發生階段即有28．8%的銀屑病患者合并2～4 種共病，而在對照組為23．8%[5]。筆者總結了銀屑病共病的種類、流行病學概況和發病規律、銀屑病共病治療選擇等，為臨床銀屑病共病的診斷及治療提供參考。

1 銀屑病共病研究現狀

1.1 銀屑病共病

隨著研究的深入及對銀屑病認識的加深，目前銀屑病被認為是一種系統炎癥性疾病，除以皮膚紅斑、鱗屑為主要表現的皮膚炎癥表現外，其他與銀屑病發病相關或導致銀屑病發病率升高的疾病統稱為“銀屑病共病”。銀屑病共病也涵蓋了心血管疾病系統、內分泌代謝系統、免疫系統及神經系統等多個系統。這些銀屑病共病發生的原因為，在固有和獲得性免疫細胞在內外刺激作用下，形成銀屑病慢性炎癥微環境，導致不僅在皮膚而且血清、細胞水平的炎癥細胞和炎癥因子[如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor α,TNF）-α、白細胞介素（interleukin,IL）-6、IL-17、干擾素γ等]失調，長期的慢性炎癥誘發全身多系統炎癥性改變，進而導致糖尿病、代謝綜合征及心血管疾病等發病的風險升高。

1.2 共病的危害

多個研究發現，銀屑病共病的發生及共病嚴重程度與銀屑病的嚴重程度[如銀屑病面積和嚴重度指數(psoriasis area and severity index，PASI)等]有明確相關性。重度銀屑病可能合并一種及多種共病的風險更高。觀察性研究顯示如高血壓、糖尿病及肥胖在重度銀屑病組的發病率均高于輕度銀屑病組，重度銀屑病更容易發生嚴重高血壓及難以控制的高血壓[6-7]。伴發高血壓的銀屑病患者相比無高血壓的銀屑病患者需要心血管干預以及手術的風險更高[4,8]。2 型糖尿病的發病風險與銀屑病皮損的體表面積呈正相關[9]。銀屑病患者的平均Charlson 共病指數得分高于對照組（P＜0．001），且該得分與疾病嚴重程度趨勢相關，在調整了年齡、性別和隨訪時間后，輕度銀屑病[風險比（odds ratio，OR）=1．11]、中度銀屑?。∣R=1．15）和重度銀屑?。∣R：1．35）患者發生一種或多種主要合并癥的概率高于無銀屑病患者（P＜0．001）。

國外多項研究顯示，銀屑病的特定病因死亡率和全因死亡率均高于對照組。一項來源于National Health and Nutrition Examination Survey 數據的研究[10]顯示，與對照組相比，銀屑病組的獨立死亡風險升高1．99倍（P=0．047）。

共病控制不佳的銀屑病患者，其銀屑病病情也呈現加重或治療抵抗等表現。有研究[11]通過對Corrona銀屑病患者注冊數據分析顯示，在臨床治療的銀屑病中，合并肥胖的患者達到PASI75 和PASI90 的比率下降了25%～30%，合并糖尿病的患者達到PASI75 和PASI90 的比率分別降低31%和21%。對于一項司庫奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的事后數據分析顯示，治療16 周后，治療反應差的患者代謝綜合征患病率較治療反應好的患者更高，分別為63．2%（PASI 50 組）和26．6%（PASI 100 組），且在接受烏司奴單抗和依那西普治療的患者中也觀察到類似趨勢[12]。對于IL-23p19 單抗（Tildrakizumab），一項長達5 年的臨床試驗的事后分析提示，在合并和未合并代謝綜合征的患者中，PASI 反應率、中位PASI 分數及停藥率均未見統計學差異[13]。合并共病是生物制劑治療時藥物留存率低的危險因素之一，另外一項真實世界研究顯示共病負擔是導致阿普米斯特治療中斷的獨立危險因素（HR=2．27)。

此外，銀屑病共病的發生與患者年齡間也存在相關性。有研究顯示，41～60 歲銀屑病患者的共病發生率約為64．9%，而61～80 歲的共病發生率升高至89．8%。因此，對于中老年銀屑病患者篩查銀屑病共病的頻率應相應提高[4]。

2 各銀屑病共病發病率

2.1 銀屑病關節炎（psoriatic arthritis，PsA）

流行病學研究顯示，銀屑病患者中銀屑病關節炎的發病率介于6%～42%，其中亞洲的發病率約為14%，中國人群約為4．9%，其中約75%的患者先出現銀屑病皮疹再出現PsA，25%的患者先出現PsA后發生皮疹[14]。一項針對中國人群的多中心研究顯示，銀屑病患者中PsA的發病率約為10．4%，既往未確診的PsA的總患病率為5．2%[15]。合并PsA 或單純PsA 的患者與銀屑病多種共病的風險升高有關，其PsA 的患者表現為寡關節或多關節炎，嚴重者或延誤診治的情況下可能發生關節畸形、損毀，給患者造成嚴重的生活、心理壓力及精神負擔。

銀屑病關節炎的診斷目前臨床應用最多的是2006 年的Classification criteria for the Study of Psoriatic Arthritis 分類標準[5]，其他早期篩查銀屑病關節炎的工具還有包括，多倫多銀屑病關節炎篩查（Toronto psoriatic arthritis screen, ToPAS）、銀屑病關節炎篩查和評估工具（psoriatic arthritis screening and evaluation tool,PASE）和銀屑病流行病學篩查工具（psoriasis epidemiology screening tool，PEST）等，其中靈敏度由低到高分別為PASE（59%～82%）、To-PAS（70．0%～86．8%）、PEST（68%～97%），特異度由低到高分別為PASE（66%～73%）、PEST（71%～79%）、ToPAS（93．1%）[16]。

2.2 心血管疾病

多項臨床研究已經證實了銀屑病與心血管疾病之間的關聯，2018 年的美國心臟協會指南中也已將銀屑病在內的炎癥性疾病歸類為心血管疾病危險因素之一[17]。Gelfand 等[18]的一項前瞻性研究確認銀屑病是心肌梗死（myocardial infarction，MI）的獨立危險因素，特別是患有重度銀屑病的年輕患者（發病年齡＜50 歲），輕度、重度銀屑病和對照組MI 的年發病率分別為4．04‰、5．13‰、3．58‰，銀屑病患者的MI的相對風險與年齡呈負相關。

一項納入16 項病例對照和橫斷面研究的薈萃分析顯示，在除外傳統心血管危險因素的影響后，銀屑病與整體冠狀動脈鈣化有明顯關聯（OR=1．54，P＜0．001），且在年輕患者組（平均年齡＜50 歲，OR=2．63，P＜0．001）較年長組（年齡≥50 歲，OR=1．24，P=0．02）與冠狀動脈鈣化具有更強的關聯[19]。

銀屑病與心房顫動、卒中[20-21]之間的關聯也得到證實，50 歲以下輕度和重度銀屑病患者發生缺血性卒中的率比（rate ratios, RRs）分別為1．97 和2．80，而≥50 歲輕度和重度銀屑病患者的RRs 分別為1．13 和1．34。在＜50 歲和≥50 歲的輕銀屑病患者中，發生心房顫動的RRs分別為1．50和1．16，而在＜50 歲和≥50 歲的重度銀屑病患者中分別為2．98 和1．29。Eder 等[22]通過評估頸動脈總斑塊面積（外周血管動脈硬化標志物），發現男性的動脈粥樣硬化進展明顯高于女性（P＜0．001）。

銀屑病的慢性炎癥導致脂肪因子失調、胰島素抵抗，進而導致代謝綜合征和動脈粥樣硬化，最終引發心肌梗死或卒中等主要心血管不良事件，其病理機制包括血管炎癥、內皮功能損傷及氧化應激等，進而導致動脈斑塊形成、鈣化斑塊等的形成。

高血壓是已知的心血管危險因素，研究發現，銀屑病患者中高血壓的發病率較非銀屑病人群升高，Armstrong 等[23]的一項薈萃分析顯示，銀屑病患者相比對照高血壓的OR 值為1．58，其中輕度銀屑病發生高血壓的OR 值為1．30，重度銀屑病發生高血壓的OR值為1．49。

心血管疾病的診斷及危險因素篩查同原發疾病，主要通過臨床表現、影像學檢查（冠脈造影等）、血液學檢查（如心肌酶譜、血沉等）。

2.3 代謝性疾病

代謝性疾病包括糖代謝異常、脂代謝異常等代謝紊亂性疾病，如糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥/痛風、代謝綜合征、非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）及骨質疏松等，研究顯示在銀屑病患者中代謝性疾病的發病率明顯升高。國外一項真實世界研究顯示在銀屑病患者中，高脂血癥的發病率為46%，高血壓為42%，2型糖尿病和肥胖分別為17%和14%[24]。另一項研究中，銀屑病患者的傳統心血管危險因素患病率高于非銀屑病人群，2 型糖尿?。?3．9%比7．4%，OR=2．01）、血脂異常（28．8%比17．4%，OR=1．92）、高血壓（31．2%比19．0%，OR=1．93）、肥胖（33．7% 比28．1%，OR=1．30）、空腹血糖升高（21．4%比15．1%，OR=1．54）[6]。促炎細胞因子、全身炎癥和生活方式、環境因素是導致共病增加的原因。

2.3.1 糖尿病

胰島素產生或作用缺陷導致的以高血糖為主要表現的代謝紊亂，長期慢性高血糖可能導致器官損傷，如眼損傷、腎損傷及外周神經損傷等。由糖尿病導致的并發癥可以通過早期診斷及治療阻斷。Mamizadeh 等[25]對38 項相關研究進行薈萃分析，結果證實銀屑病患者患糖尿病的風險是非銀屑病患者的1．69倍（OR=1．69）。

2.3.2 肥胖

肥胖在銀屑病的發病率較對照人群是升高的（OR=1．66），且與銀屑病的嚴重程度相關，輕度銀屑病患者肥胖的OR 值為1．46，而中重度銀屑病患者中肥胖的OR 值為2．23[26]。此外，肥胖也是銀屑病的獨立危險因素，特別是腹型肥胖。目前臨床最常用的肥胖診斷標準是體質量指數、腹圍、腰圍、腰臀比及生物電阻抗分析等[27]。

2.3.3 血脂代謝異常

血脂代謝異常是心血管疾病和血管粥樣硬化的明確危險因素之一。研究顯示，銀屑病患者存在不同程度的血脂代謝異常。Ramezani 等[28]納入49 項研究的系統分析顯示，銀屑病患者組與對照組間的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和載脂蛋白B 的均數差為13．74 mg/dL（1 L=10 dL）、26．04 mg/dL、11．41 mg/dL、4．82 mg/dL 和9．70 mg/dL，2 組間的高密度脂蛋白和載脂蛋白A1 的均數差為-2．78 mg/dL和-6．60 mg/dL，在銀屑病患者組是降低的。參與膽固醇代謝和炎癥的細胞因子網絡可能是將銀屑病與心血管并發癥聯系的主要機制。脂質代謝紊亂也可能損害角質形成細胞的功能，導致銀屑病的發生[29]。

2.3.4 代謝綜合征

代謝綜合征包括高血壓、血脂紊亂、血糖升高、胰島素抵抗和向心性肥胖等多種危險因素存在的綜合征，是比較常見的銀屑病共病。代謝綜合征的診斷依據美國成人膽固醇教育計劃[17]和中華醫學會糖尿病分會的診斷標準[30]。銀屑病患者組的代謝綜合征患病率為30．29%，而對照組僅為21．70%，綜合納入的觀察性研究顯示，銀屑病患者相較對照組的OR值為2．077[31]。

2.3.5 NAFLD

Bellinato 等[32]通過系統綜述和薈萃分析發現，銀屑病與NAFLD 的發病相關，銀屑病患者中NAFLD 的總體發病率為49%，而對照組僅為36%。合并NAFLD 的銀屑病患者mPASI 高于未合并NAFLD 的患者（加權平均差為3．93），銀屑病關節炎患者患NAFLD 的風險略高于單純銀屑病患者（OR=1．83）。

銀屑病患者接受甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）治療（調整劑量后）較類風濕性關節炎的患者發生肝纖維化的風險升高2 倍[33]。因此，建議長期口服MTX 的患者應監測血清學肝纖維化指標、超聲實時組織彈性成像定量分以排除肝纖維化的風險。

2.4 精神心理疾病

Hedemann 等[34]研究發現，銀屑病患者的抑郁發生率是無銀屑病患者的1．5 倍，焦慮癥狀較無銀屑病這升高20%～50%。自殺意念較一般人群升高12．7%，精神分裂癥升高2．82%。

2.5 自身免疫性疾病

多項研究顯示，銀屑病患者發生自身免疫性疾病等風險更高，如葡萄膜炎（相對風險值為1．49）[35]、炎癥性腸病(銀屑病組1．6%比一般人群0．4%)[36]、多發性硬化（OR=1．29）[37]等。

銀屑病發病涉及復雜的免疫病理生理學機制，但尚未完全闡明。銀屑病中，慢性炎癥因子TNFα、IL-23 與克羅恩病的發病密切相關，抗TNF-α 和抗IL-23 生物制劑對該病都有效，葡萄膜炎患者的血清IL-23 水平較對照升高[38]。這些結果證明，銀屑病和其他自身免疫性疾病發病中，慢性炎癥仍是其核心致病因素。

2.6 腎臟疾病

慢性腎病、腎小球腎炎、蛋白尿在銀屑病的患病率升高逐漸被重視。Wan 等[39]比較了英國銀屑病患者中發生慢性腎?。╟hronic kidney disease,CKD）的風險為1．05，輕度和重度銀屑病發生CKD的風險分別為0．99和1．93。2015年，瑞典一項注冊分析了銀屑病患者特定死亡率和全因死亡率，發現與死亡率的相關性最強的是腎臟疾?。℉R=2．20，P＜0．01）和肝臟疾?。℉R=4．26，P＜0．001）[40]。中重度銀屑病罹患慢性腎病的風險，應是臨床重點監測的指標。

此外，研究發現慢性牙周炎(OR=2．87)[41]、睡眠呼吸暫停綜合征(2．7%vs1．5%)[42]、慢性阻塞性肺疾病(OR=1．45)[43]、乳糜瀉(OR=2．16)[44]等與銀屑病亦存在相關性。

3 銀屑病共病的治療

銀屑病是一種系統炎癥型疾病，系統抗炎治療不僅可以減輕或消退皮膚炎癥，同時可以緩解銀屑病共病的發生發展或嚴重程度[2,45]。銀屑病的治療強調個體化治療，一方面，需結合患者的病情，另一方面，選擇治療的原則取決于是否存在共病、共病惡化的風險、慢性感染性疾病及特殊人群等。

3.1 合并心血管疾病的共病患者治療

對于合并冠心病、MI 及腦卒中等心血管疾病的銀屑病患者，治療原則在選擇銀屑病治療時應考慮其共病的可能獲益，避免治療導致共病加重的風險。如鑒于有長期臨床數據支持，合并心血管疾病避免使用環孢素，首選TNF-α抑制劑，對于存在禁忌的患者可選用IL-17A 抑制劑或烏司奴單抗等作為二線治療，而IL-23雖缺乏長期臨床數據，研究顯示并無增加心血管疾病風險。合并心力衰竭的患者治療應評估心力衰竭的臨床等級，對于NYHAⅢ/Ⅳ的患者避免使用TNF-α抑制劑，推薦采取烏司奴單抗作為一線治療，其次可選用IL-17A 抑制劑。生物制劑治療對于共病獲益的程度仍需要更多臨床研究的驗證。

MTX 治療可降低中重度銀屑病患者的頸動脈內膜厚度，降低血管疾病的風險[46]。雖然Ridker等[47]的研究顯示，在穩定型動脈粥樣硬化患者中，小劑量MTX（15～20 mg/周）未降低IL-1β、IL-6 或C反應蛋白的水平，相比安慰劑，不能減少其心血管事件的發生率。使用MTX 治療與銀屑病患者的心血管疾病風險降低有關（調整的HR=0．84），其中缺血性心臟?。℉R=0．87）、缺血性中風（HR=1．06）和全因死亡（HR=0．75）[48]。另外一項荷蘭隨訪5 年的研究[49]顯示，使用生物制劑、MTX、環孢素、維甲酸和其他療法的銀屑病患者，每年心血管事件發生率分別為0．416%、0．628%、0．608%、1．895%和1．463%，生物制劑組和MTX 組相比維甲酸組及其他療法組，每年心血管事件的發生率降低。

最近一項臨床試驗評估了磷酸二酯酶4 抑制劑（阿普米斯特）對銀屑病患者血管炎癥和心臟代謝的影響，結果顯示阿普米斯特對主動脈血管炎癥沒有影響，但與一組心臟代謝生物標志物有益，與內臟及皮下脂肪的減少有關[50]。

研究顯示，銀屑病患者使用TNF-α抑制劑可降低MI 風險。Eder 等[22]研究發現，在控制了心血管風險和他汀類藥物的影響后，銀屑病患者使用TNFα 抑制劑與男性的動脈粥樣硬化進展減少有關（調整后的β系數為-2．20，P＜0．001），而女性組無明顯意義。與安慰劑相比，接受烏司奴單抗治療的患者，在第12 周，主動脈血管炎癥減少了18．65%，炎癥生物標志物減少，而在52 周，主動脈血管炎癥沒有明顯變化，炎癥生物標志物減少[51]。18FDG PETCT 測量也證實，接受烏司奴單抗治療減輕了主動脈炎癥[52]。CARIMA 研究顯示，在接受司庫奇尤單抗治療的患者中，以FMD（flow-mediated dilation）衡量的血管功能改善與PASI的改善呈正相關[53]。

3.2 合并糖尿病及胰島素抵抗的治療

對糖尿病和胰島素抵抗的銀屑病患者，治療時建議選用半減期短或感染風險小的生物制劑，避免使用英夫利西單抗，其他可參考心血管治療藥物建議。治療糖尿病的某些藥物[54]（GLP-1激動劑、噻唑烷二酮類如吡格列酮、二甲雙胍等）在治療糖尿病的同時，可在一定程度上控制銀屑病的發展。研究顯示銀屑病治療藥物阿達木單抗（TNF-α 抑制劑）治療6 個月后對于非糖尿病的銀屑病患者胰島素敏感指數（QUICKI）也有所改善[55]。因此，對于合并胰島素抵抗、糖尿病的銀屑病患者應積極控制血糖，可選擇這些對于兩者皆有療效的降糖藥物。

3.3 合并肥胖的治療

超重可能影響銀屑病患者的藥物治療，如維甲酸、MTX、環孢素及一些生物制劑的療效和增加其不良反應等，建議飲食運動干預[11]。治療可選用光療及阿普米司特片，阿維A 作為二線治療，MTX 作為三線治療（密切監測肝功能），避免使用環孢素。對于生物制劑，首選烏司奴單抗，無體重增加風險，如治療失敗或存在禁忌，考慮依奇珠單抗、阿達木單抗和司庫奇尤單抗等，而IL-23p19抑制劑的研究仍較少。銀屑病治療藥物也不同程度影響代謝參數，如烏司奴單抗治療24 周可能增加體質量指數、空腹血糖和甘油三酯水平[8]，IL-17A 也不同程度影響代謝參數，而短期和長期研究仍存在矛盾[56]。TNF-α 抑制劑雖然可能增加體重風險，但是研究也顯示其對血脂代謝和胰島素抵抗具有積極影響[57]。生物制劑對于代謝參數的影響仍有待進一步驗證。

3.4 合并NAFLD的治療

合并NAFLD 或肝炎、肝硬化的銀屑病患者，首選光療，其次可選擇阿普米司特片、環孢素治療，阿維A作為應答不佳的三線選擇，避免使用MTX。生物制劑建議首選TNF-α抑制劑，可改善患者代謝參數、胰島素抵抗情況，其次選用烏司奴單抗及IL-17A抑制劑、IL-23p19抑制劑等。

3.5 合并抑郁及自殺意念患者的治療

因有研究提示部分患者在使用阿維A 時出現抑郁，故對于合并抑郁的患者，首選光療，其次環孢素、MTX。生物制劑首選TNF-α抑制劑和烏司奴單抗、古塞奇尤單抗等，其次選擇IL-17A 抑制劑，避免使用布羅利尤單抗和阿普斯特。

3.6 合并慢性腎病的治療

銀屑病患者合并慢性腎病時應首選光療，其次，早期或中度腎損時（腎小球濾過率＞60 mL/min），阿維A或MTX，對于三級以上腎功能不全的患者應調整劑量或避免使用，避免使用環孢素治療。生物制劑可選擇TNF-α抑制劑和烏司奴單抗、IL-17A抑制劑，IL-23p19研究較少。

3.7 合并克羅恩病及潰瘍性結腸炎的治療

一些針對IL-17 單抗的研究顯示，IL-17 單抗治療可能增加銀屑病患者發生炎癥性腸病的風險，其發生率約為0．2/100 患者每年，此類患者禁用IL-17抑制劑。在我國英夫利西單抗已經批準用于治療成人銀屑病、成人和兒童克羅恩病以及成人潰瘍性結腸炎的治療，阿達木單抗批準用于成人和兒童銀屑病和克羅恩病的治療，烏司奴單抗批準用于成人銀屑病和克羅恩病的治療。IL-23p19 單抗目前已在臨床試驗中顯示能緩解炎癥性腸病，但仍需進一步研究其是否可同時用于銀屑病合并炎癥性腸病患者的治療[58]。輕度paradoxical Psoriasis 可選用阿維A。

3.7 合并多發性硬化癥的治療

治療首選富馬酸替酯，阿維A 作為二線治療，MTX 也可考慮（超適應證選擇）[45]。對于生物制劑治療，首選烏司奴單抗，對于IL-17抑制劑的數據較少，僅有部分病例報道[45,59]，因TNF-α 抑制劑不良反應之一為神經系統脫髓鞘疾病，故應避免使用TNF-α抑制劑。

4 小結

雖然近年來銀屑病共病已經得到醫患的共同關注，但是認識仍不深入。臨床醫生和患者必須認識到與銀屑病相關的心血管疾病和其他合并癥的潛在風險，這種風險可能會隨著疾病的嚴重程度和持續時間而增加。對患者進行健康教育，提高對銀屑病合并癥的認識，對改善銀屑病患者的護理和生活質量至關重要。

銀屑病共病在長期醫患不重視的情況下，可能會出現較多影響患者身心的不可逆后果。因此，皮膚科醫生和其他?？漆t生的合作交流尤為重要，對于一些合并較多共病的患者更容易選取獲益更大的治療方案。大多數銀屑病患者認為皮膚科醫生在篩查和治療心血管風險因素方面發揮更大的作用是積極的，并且同樣有可能遵循有關治療心血管風險的建議[60]。筆者以為，多學科聯合診治是趨勢，皮膚科醫生和?？漆t生的跨學科合作十分重要。

利益沖突說明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

倫理批準及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本文不涉及倫理批準及知情同意。

作者貢獻/Authors’Contributions

史玉玲負責論文構思、修改和審核，陳文娟負責文獻查新、論文撰寫及修改。