瑞馬唑侖藥動學和靶控輸注的研究進展

江 宇,侯文龍,宗酉明*

0 引言

1 瑞馬唑侖的藥動學特點

1.1 瑞馬唑侖的吸收 瑞馬唑侖口服后可完全從胃腸道系統吸收,但由于其首過消除快速而廣泛,口服生物利用度幾乎可以忽略不計(按全身暴露量計算為2.2%,按最大血漿濃度計算為1.2%),口服后血漿中瑞馬唑侖及其代謝物的清除速率較快,難以產生鎮靜效應,加之其獨特的苦味,導致其不適合直接口服使用[6]。有研究表明,瑞馬唑侖作為粉末或溶液鼻內給藥是安全的,單次經鼻給藥可導致血藥濃度呈劑量相關地迅速增加,達到足以誘導快速鎮靜的水平。然而,鼻內給藥(溶液)的難度和少數受試者在經鼻給藥時表現出明顯甚至嚴重的不適,表明瑞馬唑侖不適合此種給藥方式(至少在其目前的靜脈注射配方中不適合)[7]。作為酯類吸入麻醉藥,瑞馬唑侖吸入劑與目前的氟氯烴揮發性麻醉藥不同,其可迅速代謝,在不依賴呼吸作用的情況下不活躍,對阻塞性睡眠呼吸暫?；蚱渌x疾病發生率高的人群可能有明顯優勢。然而,目前沒有合適的瑞馬唑侖吸入劑。動物實驗表明,瑞馬唑侖10～25 g/L溶液氣霧劑對小鼠氣道無刺激,即使最高濃度(25 g/L)也無法產生鎮靜或鎮痛作用[8]。因此,瑞馬唑侖作為吸入麻醉藥暫時無法用于臨床。

雖然瑞馬唑侖在嚴重肝功能衰竭(Child-Pugh C級)患者中的分布容積為1.01 L/kg,遠高于肝功能正常的患者(0.329 L/kg)。然而,有報道在肝移植手術中,1例肝功能衰竭患者應用瑞馬唑侖進行誘導與維持,術中血流動力學穩定,平均動脈壓降至60 mmHg以下僅出現了3次,且術后拔管順利,表明瑞馬唑侖的效果沒有明顯延長[17]。

有報道,瑞馬唑侖在綿羊體內的總清除率高(4 L/min),遠高于綿羊的肝血流量(2.6 L/min),表明瑞馬唑侖發生了顯著的肝外代謝。體外研究表明,瑞馬唑侖部分代謝直接發生在血液中(但不是血漿),表明紅細胞在其代謝中起作用[22]。較高的肝外清除率提示瑞馬唑侖與肝臟內其他藥物的代謝相互作用范圍很小。酶學分布進一步表明,盡管CES-1蛋白和mRNA轉錄物在肝臟中表達最高,但其在包括膽囊和肺在內的其他組織中表達也較高,表明瑞馬唑侖的肝外酯酶代謝可能是顯著的[23]。然而,體外研究顯示,CES-1在肺部的代謝速率比在肝臟中慢得多[24]。盡管瑞馬唑侖具有很強的肝外代謝活性,但嚴重的肝損傷也會對其代謝產生一定程度的影響[20]。研究顯示,與健康志愿者相比,中度肝功能損害患者瑞馬唑侖的血漿清除率沒有明顯差異,但嚴重肝功能損害患者血漿清除率降低38.1%,且恢復時間延遲(健康者8.0 min,中度肝功能損害者12.1 min,重度肝功能損害者16.7 min)[19]。

1.4 瑞馬唑侖的消除和排泄 瑞馬唑侖表現為一級藥代動力學消除,清除率與體重之間沒有明確的關系,因此,長時間或高劑量輸注導致積累和效果延長的可能性較小[25]。瑞馬唑侖靜脈泵入后,主要以代謝物形式經腎臟隨尿液排出[26]。注射瑞馬唑侖(0.2 mg/kg或0.3 mg/kg) 24 h后,尿液中檢出80%以上劑量的代謝物以及<1%的原型藥物[27]。腎功能損害到終末期腎病的程度并不影響瑞馬唑侖的血漿清除率,因此,對于不需要透析的腎損害患者,在任何階段都可以使用瑞馬唑侖且無需調整劑量[19]。瑞馬唑侖的清除率在男性中較低,女性患者的劑量需要比男性患者高10%或20%,其潛在機制可能為女性的羧酯酶活性高于男性[28]。

2 瑞馬唑侖的藥動學研究

在一項健康成年志愿者的臨床研究中,按遞增劑量0.01～0.3 mg/kg持續靜脈輸注瑞馬唑侖,約1 min血藥濃度達峰值,半衰期為(0.75±0.15) h,達峰濃度為(189±29) ng/ml[29]。結果表明,瑞馬唑侖在成年健康受試者中的藥動學具有較高的清除率、較小的穩態分布容積和較短的消除半衰期,給藥后血藥濃度迅速達到峰值。此外,其鎮靜作用可被氟馬西尼迅速逆轉,可控性好。在一項雙盲、交叉試驗中,使用瑞馬唑侖鎮靜后給予氟馬西尼拮抗,受試者完全清醒的中位時間(范圍)為使用氟馬西尼后1.0 (1～5) min,安慰劑組為10.5 (5～52) min[30]。然而,Yamamoto等[31]報道了1例使用氟馬西尼拮抗瑞馬唑侖45 min后再次出現鎮靜的病例。因此,應注意氟馬西尼完全逆轉瑞馬唑侖后患者重新入睡的可能性。

一項使用瑞馬唑侖后拔管時間延長的研究顯示,較低的血漿白蛋白濃度可能導致老年患者拔管時間較長。分布容積、清除率和血漿白蛋白結合的降低可導致瑞馬唑侖血漿游離濃度升高。因此,與其他麻醉藥物類似,建議老年患者使用較低劑量的瑞馬唑侖[15]。性別、種族(美國人、白人和亞洲人)等協變量對瑞馬唑侖的藥動學影響較小(<10%)[32]。

3 瑞馬唑侖的藥動學模型

目前尚未確定瑞馬唑侖的藥動學模型,多數研究者認為,瑞馬唑侖的藥動學特點更符合三室動力學模型或在三室動力學模型的基礎上加其他的模型。三室動力學模型是指將體內的瑞馬唑侖模擬分布在1個中央室(V1)和2個外周室中,通過靜脈輸注的瑞馬唑侖直接進入中央室,根據從中央室向2個外周室分布速度不同,分為快分布室(V2)和慢分布室(V3)。

3.1 傳統三室模型 瑞馬唑侖的三室模型和代謝物的帶轉運室的兩室模型能較好地描述其藥代動力學。在一項健康男性志愿者連續輸注瑞馬唑侖后的藥動學研究中,瑞馬唑侖及其代謝物CNS7054的藥動學模型采用線性乳突二室或三室模型,由中轉室連接,以解釋代謝物的形成。藥動學模型采用消除間隙、室間間隙(Q2,Q3)和分布體積(V1,V2,V3)進行參數化(圖1)。結果表明,一個標準的三室模型可描述瑞馬唑侖的血漿濃度,協變量分析僅顯示體重對分布中心體積V1的影響,而年齡對瑞馬唑侖藥代動力學無顯著影響[33]。瑞馬唑侖代謝物CNS7054的藥動學由一個標準的乳突模型建立,該模型有2個腔室和1個中轉室,以解釋代謝物的形成。然而,三室模型也有一定的局限性,其假設藥物在包含動脈和靜脈血漿的中央室中均勻分布,因此存在缺陷。在該實驗中,瑞馬唑侖以大劑量注射的方式給藥超過1 min,而對于其他藥物,基于大劑量給藥數據的藥動學模型與連續輸注給藥不同;研究顯示,在非消除系統中,大劑量給藥后1 min內可發生血管內混合,但瑞馬唑侖的快速消除使不均勻混合的時間復雜化[34]。此外,藥動學分析是基于動脈和靜脈樣本的組合,雖然動脈測量通常更適合于藥動學建模,但此實驗缺少靜脈樣本的對照。

圖1 瑞馬唑侖的三室模型,代謝物CNS7054的兩室模型,代謝物形成的中轉室注:V1、V1m為中央室;V2、V3、V2m為外周室;CL、CLm為消除間隙;Q2、Q3、Q2m為室間間隙;Km為轉運速率常數

3.2 再循環模型 再循環模型是較早被認可的瑞馬唑侖藥動學模型。Wiltshire等[35]認為,乳突房室模型假設藥物在包含動脈和靜脈血漿的中央室中均勻分布,因此存在缺陷,而基于生理的再循環模型具有單獨的靜脈和動脈腔室以及針對劑量的心臟/肺腔室(圖2)。咪達唑侖的四室乳突藥動學模型和瑞馬唑侖的生理再循環模型的血漿水平吻合,且瑞馬唑侖的再循環模型解釋了在稍后時間點出現的靜脈濃度高于動脈濃度,具有較高的擬合度。然而,后續研究中發現,羧酸酯酶(CES-1)代謝形成的無活性代謝物(CNS7054)發生在肺部的假設被質疑,因為體外數據顯示,肝臟中的羧酸酯酶比肺中高41倍[24]。另外,試驗中藥物注射時間超過1 min,此情況下,基于動靜脈學瞬時混合的假設,乳突腔室模型是必不可少的[33]。

圖2 瑞馬唑侖的再循環模型注:V1為中央室、靜脈系統;V2為心/肺;V3為動脈系統;V4為外周室;CL為消除間隙;Q為心輸出量;Q4、Q5、Q-Q4-Q5為室間間隙

由于麻醉領域的大多數藥代動力學應用都不支持生理再循環模型,在臨床實踐中通常首選腔室模型,因此,三室乳突模型對于基于模型的給藥方案(如靶控輸注)是必要的[36],這也是由生理再循環模型轉向三室乳突模型的一個重要原因。

3.3 帶有虛擬靜脈腔室的三室模型 此模型在三室模型基礎上加了一個虛擬靜脈腔室,既具有三室模型的優點,又可以區分動脈和靜脈的血藥濃度。研究顯示,選擇具有虛擬靜脈腔室的模型(穩態時動脈和靜脈濃度相等)作為基本模型結構,該模型比另一個帶虛擬靜脈腔室的模型(穩態時靜脈濃度低于動脈濃度)或傳統的三室模型(不區分動脈和靜脈濃度)更適合,可以更好地預測動、靜脈樣本的血藥濃度[28]。在此模型中,確定動脈和靜脈濃度在穩態時相等,提示血流中酯酶對瑞馬唑侖代謝的影響可能不大,但預期瑞馬唑侖代謝非?？?。近期一項研究支持此觀點,同時在動脈和靜脈取樣連續輸注瑞馬唑侖的血液時,靜脈瑞馬唑侖濃度不低于動脈濃度[21]。

此外,既往研究表明,靜脈注射藥物的藥動學在健康志愿者和患者之間是不同的[37]。這種差異可能是由患者聯用藥物、受試者特征不同或手術方式的影響造成的[38]。

4 瑞馬唑侖的靶控輸注

TCI是一種在特定的身體間隔室或組織中注射靜脈藥物,以達到預先設定的目標藥物濃度的技術,多用于管理鎮靜催眠藥物和阿片類藥物[39]。TCI是一種成熟的丙泊酚鎮靜和麻醉技術,通常優于手動控制,其也可用于瑞芬太尼的管理,既維持了合理的麻醉和鎮靜深度,又較為精確地控制了藥物的有效輸注劑量[40]。瑞馬唑侖的藥代動力學和藥效動力學介于丙泊酚和瑞芬太尼之間,推測瑞馬唑侖適合采用TCI給藥[41]。由于靶控輸注瑞馬唑侖的藥動學模型尚未確定,因此,沒有瑞馬唑侖專用TCI輸注泵。未來的研究可能會提供數據來完善瑞馬唑侖的藥動學模型,更為精準地通過調整輸注速率來滴定[36]。

在一項模擬丙泊酚、瑞芬太尼和瑞馬唑侖TCI的試驗中,瑞馬唑侖和丙泊酚分別在輸注后約60 min和超過60 min后達到穩態濃度,而瑞芬太尼輸注后約10 min后達穩態濃度,結果表明,瑞馬唑侖適合TCI[42]。

原則上,應用現有設備進行TCI給藥,需要使用多室乳突模型來評估藥動學/藥效學(PK/PD)參數。盡管在大量患者中構建了使用多室乳突模型的群體PK/PD模型,但該模型并不適用于現有的TCI系統,因為清除率參數會隨時間變化[43]。此外,目前瑞馬唑侖的藥動學模型有一定局限性,因此,應進一步提供大量數據來完善在不同人群和臨床環境中的PK/PD模型,最終模擬出更符合臨床實際需求的瑞馬唑侖TCI參數模型。

5 結語

隨著對瑞馬唑侖藥動學研究的深入,更多影響瑞馬唑侖藥動學的因素將被發掘,推動了TCI技術向更為精準、可控、個體化的方向發展,有助于研發出適合瑞馬唑侖的TCI模型,提高麻醉過程的可控性和可預測性。