基于文獻分析中醫藥治療嶺南地區流行性感冒的用藥規律研究

曾江楠, 熊 廣,祝慶華,劉 玉

(1.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院,廣東 深圳 518033;2.深圳市中醫院,廣東 深圳 518033)

流行性感冒是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病,臨床上多以發熱、畏寒、全身肌肉關節酸痛、乏力、咳嗽、咽痛等為主要表現[1].流感病毒傳播速度快,易發生變異,幼兒和老人是高發人群,每年都有不同規模的流行性感冒在全球發生.據世界衛生組織(WHO)推測,每年流感病毒感染人群約占全球總人口的5%-10%,因流行性感冒而死亡的人群數量最高可達65萬[2].目前我國以抗病毒治療作為流感的主要療法,臨床常用藥物為神經氨酸酶抑制劑(如奧司他韋)、血凝素抑制劑(如阿比多爾)、M2離子通道阻滯劑(如金剛烷胺)[1].然而流感病毒因抗原轉變和漂移不斷變異、進化使其對常用抗病毒藥物的耐藥性增強,限制了抗病毒療法在臨床上的應用[3].

在中醫學中,流行性感冒屬于“時行感冒”“瘟疫”“時疫”“風溫”范疇,認為是由溫熱病邪通過口鼻侵襲人體而發病[4].中醫藥治療瘟疫具有幾千年的歷史,積累了豐富的臨床經驗和理論知識,且中藥具有多靶點、多效應、多通路的特點,不僅可以直接治療流行性感冒,并且可通過提高人體免疫力間接殺死病毒.嶺南是指我國南部五嶺以南地區,因其獨特的氣候、地理位置和人文飲食習慣,嶺南地區人民具有獨特的體質.嶺南地區流感患者主要臨床表現為發熱、惡寒、疲倦乏力、肢體困重、納減、口干不欲飲、惡心欲吐、舌紅苔黃膩、脈浮滑數等.[5]而北方地區流感患者的主要臨床表現為惡寒、發熱、咳嗽、咽痛、咽癢、頭暈頭痛、苔薄黃、脈浮數等[6].目前研究流感的文獻多為研究全國或單獨某個地區的流感特征,嶺南地區流感的研究多以流感的臨床特點、中醫證候分布規律及中醫證候聚類分析等為主,而缺乏嶺南地區治療流感的用藥規律研究.因此本研究收集和整理嶺南地區治療流行性感冒的中藥處方,采用數據挖掘的方法分析其治療流行性感冒的用藥規律,為嶺南地區中藥治療流行性感冒提供精確、有效的數據參考.

1 資料與方法

1.1 數據來源

以“流行性感冒”“時行感冒”“流感”“風溫”等為檢索詞分別在中國知網(CNKI)、維普數據庫(VIP)、萬方數據服務平臺(Wanfang)、中華醫學期刊全文數據庫和中國生物醫學文獻服務系統(SinoMed)中進行檢索,檢索時間為2000年1月-2023年2月已公開發表且可瀏覽內容的文獻.

1.2 文獻納入標準

納入嶺南地區中藥治療流行性感冒的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)的臨床研究,以嶺南地區臨床確診流行性感冒的患者為研究對象.且文獻表明臨床療效好(總有效率90%以上)、有具體的中藥組成、用法明確的組方.

1.3 文獻排除標準

①重復發表的文獻取最先發表的一篇;②因結合針灸、外敷等中醫外治法的干預措施,而無法判斷是否是中藥產生療效的文獻;③因不具有嶺南地區的特點不能進行辨證論治的已上市的中成藥;④以少數民族醫藥論治流行性感冒的文獻,如壯族藥;⑤雖然方名不同,但藥物完全一致或者具有相同處方的文獻,取最新發表的文獻.共納入符合條件的文獻69篇,涉及處方80首.

1.4 數據規范

將整理的中藥組方和具體組成藥物錄入Excel表格,按2020年版《中華人民共和國藥典·一部》[7]和人衛版“十三五”規劃教材《中藥學》[8]教材標準對所收集中藥名稱進行規范.如將不同名稱的同一中藥如將“千層紙”“象貝”“七葉一枝花”規范為“木蝴蝶” “浙貝母”“重樓”;將不同產地的如“杭菊”規范為“菊花”; 同一藥材不同部位的中藥,因功效有所差異,予以保留,如瓜蔞皮、瓜蔞子.為確保數據的正確性,采用兩名研究員獨立篩選與錄入文獻,如遇分歧時與第三名研究員討論后,再決定是否納入該文獻.最后,由第三名研究員進行核對.

1.5 數據分析

將錄入Excel的數據導入“中醫傳承計算平臺(V3.0)”,運用“統計分析”模塊對中藥處方涉及的中藥的四氣、五味及歸經進行數據統計分析.運用“方劑分析”模塊對用藥頻次、關聯規則和聚類分析進行研究.

2 結果

2.1 方劑入選情況

共納入符合條件的文獻69篇,涉及處方80首,中藥135味.對中藥的功效進行統計分類,總共有17類,主要為清熱藥、解表藥、化痰止咳平喘藥、補虛藥、化濕藥、理氣藥、利水滲濕藥等.

2.2 藥物性味、歸經統計

嶺南地區治療流行性感冒的中藥藥性出現頻次前三的為寒性(406次,53%)、溫性(198次,26%)、平性(102次,13%),見圖1.藥味出現頻次前三苦味(424次,39%)、辛味(363次,33%)、甘味(268次,25%),見圖2.嶺南地區沿海,全年溫度高雨水多,久居此地外在濕邪易侵襲人體,導致嶺南地區人們多挾濕邪.吳鞠通在《溫病條辨》中指出“濕為陰邪,非溫不除”,而故嶺南地區治療流感除用苦寒藥清疫毒外,還需以溫藥去除濕邪.此外,王冰在注解《素問·五常政大論篇》中說:“東方南方人皮膚疏松腠理開,人皆食冷,故宜收宜溫,使中外條達”.[9]嶺南地屬南方,人們皮膚腠理疏松,陽氣外泄易生內寒,因氣候炎熱喜涼飲生內寒,故在應用苦寒藥清熱外,還以溫藥以溫其內寒[10].同時在大量應用苦寒清熱藥的同時,也需配伍溫性藥制約藥物的寒性防止其寒涼傷脾.

圖1 中醫藥治療嶺南地區流行性感冒藥物的藥性分布圖

圖2 中醫藥治療嶺南地區流行性感冒藥物的藥味分布圖

藥物歸經分布出現頻次前五的分別為肺經(602次,30%)、胃經(340次,17%)、心經(249次,11%)、脾經(235次,12%)、肝經(117次,8%),見圖3.葉天士云:“溫邪上受,首先犯肺.”吳鞠通曰:“溫病從口鼻而入,鼻氣通于肺,口氣通于胃.”故流感多犯肺、胃,治療藥物歸經也多以肺、胃為主.嶺南地區多挾濕邪,脾喜燥惡濕,濕氣困阻脾氣運行,而脾又為一身氣機運行的樞紐,因此嶺南地區治療流行性感冒的中藥多歸脾經.溫病傳變速度快,若正不勝邪,則可逆犯心包,邪入心肝.故治療流感的藥物還有歸心、肝二經者.

圖3 中醫藥治療嶺南地區流行性感冒藥物的歸經分布圖

2.3 藥物頻次統計

在69篇文獻中,共80首處方,涉及135味中藥,累計使用頻次810次.單味藥平均使用頻次為6次(藥物總頻次(810)/藥物總味數(135)).故選用藥物使用頻次≥6次的中藥,共34味.見表1.甘草使用頻次最高,是因為各方中都含有甘草起到調和諸藥的作用,但是其地位僅為使藥.連翹、黃芩的使用頻次僅次于甘草,是為君藥,清熱燥濕、瀉火解毒.黃元御在《長沙藥解》中說:“連翹清丁火而退熱,利壬水而瀉濕”.可見使用連翹不僅是能清熱解毒,還能瀉體內之濕,與黃芩合用,更可加強其祛濕之效.黃元御在《玉楸藥解》中說:“金銀花清散風濕”.金銀花為臣藥,不僅可加強君藥清熱解毒之效,還能加強其清散濕氣之功.現代藥理研究表明,金銀花、連翹配伍使用,可增強其抗病毒、解熱抗炎的作用[11].因嶺南地區多挾濕,故用薄荷、廣藿香、葛根、羌活作為佐藥,薄荷、廣藿香芳香化濕,葛根、羌活祛風除濕.廣藿香屬于嶺南道地藥材,為十大廣藥之一,具有芳香化濁、祛濕之效,味甘可解濕毒、理脾氣,辛溫能祛邪、下氣防治氣機壅滯.同時現代藥理研究[12]表明廣藿香具有抗流感病毒、調節胃腸運動、保護腸屏障的作用.

表1 中醫藥治療嶺南地區流行性感冒的藥物頻次情況(頻次≥6次)

2.4 藥物功效統計

將中藥的功效按照人衛版“十三五”規劃教材《中藥學》[6]進行統計分類,總共分為17類,使用頻次前五的分別是清熱藥(占41%)、解表藥(占25%)、化痰止咳平喘藥(占12%)、補虛藥(占11%)、化濕藥(占3%).見圖4.

圖4 中醫藥治療嶺南地區流行性感冒的藥物功效分布圖

2.5 基于關聯規則的組方規律分析

將支持度設置為12(即在所有藥物中出現的次數),置信度設置為0.9(即前項藥物出現時,后項藥物出現的概率大于或等于0.9),得到常用組合有68個,涉及中藥13味(圖5).用藥頻次前五的藥對分別是“連翹-金銀花”“甘草-黃芩”“黃芩-柴胡”“甘草-連翹”“甘草-金銀花”.藥對組合情況見表2.發現43條關聯規則,見表3.

表2 基于關聯規則的中醫藥治療嶺南地區流行性感冒的常用藥物組合

表3 中醫藥治療嶺南地區流行性感冒常用藥物組合的關聯規則分析表

圖5 中醫藥治療嶺南地區流行性感冒的關聯藥物網絡圖

2.6 K-means聚類分析組方規律

將聚類個數設計為“4”,生成4個嶺南地區治療流行性感冒的類方,見表4,對應的方劑聚類分析圖(K-means算法+回歸模擬)見圖6.

表4 基于K-means聚類的中醫藥治療嶺南地區流行性感冒的處方核心組合

圖6 中醫藥治療嶺南地區流行性感冒的方劑聚類分析圖

3 討論

流行性感冒的常見癥狀為發熱、畏寒、全身肌肉關節酸痛、乏力、咳嗽、咽痛等[1].在中醫學中歸屬于“時行感冒”“風溫”“時疫”“瘟疫”范疇.嶺南地區臨海,屬于熱帶、亞熱帶氣候,全年雨水較多,空氣濕度較大,長期居住在此地,機體容易受外部濕熱之邪影響,從而形成獨特的濕熱體質,外感疾病也挾濕邪[13].徐慧聰等[14]通過對嶺南地區852例流感患者進行四診聚類分析,發現嶺南地區流感患者的中醫證候以多濕、多熱為特點.李際強[15]等211例嶺南地區的流感患者進行中醫證候研究,結果發現外感風寒化熱挾濕證42例,外感風熱挾濕證92例,外感風熱證87例,嶺南地區流感患者挾濕占比達63.5%.因此,嶺南地區流感患者多挾濕邪為患,可能與其獨特的地理環境和氣候相關,從而使嶺南地區人們在外感病邪時多挾有濕邪.《金匱要略》:“若治風濕者,發其汗,但微微似欲出汗者,風濕俱去也”.故除清熱解毒燥濕藥外,解表藥使用較多[16].

而本研究納入中醫藥治療嶺南地區流行性感冒的臨床研究文獻共69篇,共80首處方,含有中藥135味.分析得出中藥功效除以清熱、解表、化痰止咳平喘外,還補虛、化濕.劉清泉[17]認為,流感的核心病機是風熱毒邪,侵及肺衛.故清熱、解表貫穿中醫藥治療流行性感冒的始終.然因嶺南氣候濕熱,天之熱氣下逼,地之濕氣上蒸,濕熱之氣交織,濕郁熱蒸,濕多從熱化.[18]且嶺南地區沿海,水產豐富,嶺南人多食水產魚蝦等多濕陰柔之物,因天氣炎熱多食寒涼之物,易造成中焦寒涼生濕,脾喜燥惡濕,濕困脾胃日久,釀生濕熱而形成濕熱體質.[19]故需在清熱、解表的治療法則上加以化濕藥.

根據關聯規則,嶺南地區治療流行性感冒的常用藥對功效的組合主要有清熱解毒(如連翹、金銀花),清熱燥濕(如黃芩),疏散風熱解表(如薄荷、牛蒡子),宣肺降氣(如苦杏仁、桔梗)等.《嶺南衛生方》曰:“嶺南既號炎方,而又瀕海,地卑而土薄.炎方土薄,故陽燠之氣常泄;瀕海地卑,故陰濕之氣常盛.”說明了嶺南地區因氣候特點,導致患病時濕邪明顯,濕邪困脾易使脾胃虛弱.因此,在治療嶺南地區的流行性感冒時需結合嶺南地區氣候特點及體質辨證用藥.雖以清熱、解表為核心治法,但同時需選用廣藿香、佩蘭、香薷、布渣葉、白豆蔻等芳香化濕之品,白術、薏苡仁、白扁豆、茯苓等健脾之藥.其中廣藿香、布渣葉乃嶺南道地藥材,布渣葉清熱化濕消滯.廣藿香更是“十大廣藥之一”,廣藿香善于芳香化濕醒脾,不僅能防滋膩壅滯,助濕生痰,閉澀氣機,還能防中焦氣機呆滯,內濕未除又添食滯之變;氣行則水行,在祛濕之中寓以調暢氣機之品,正是嶺南醫家治療中焦濕熱之大法[20].針對患者咽喉不適,加入清熱解毒利咽的崗梅根;若火熱盛者,加青天葵清心涼血以退熱;有暑濕者加解暑化濕的扁豆花.布渣葉、廣藿香、扁豆花等更是被嶺南地區人民廣泛用于煲湯常用藥材,說明嶺南地區道地藥材已深深融入當地人民日常生活中.

聚類分析結果表明,高頻藥物可聚類為4首類方.類方1是由金銀花、連翹、黃芩、甘草、桔梗、薄荷組成,乃銀翹散的加減方.適用于外感風熱證或熱病初起證.金銀花、連翹氣味芳香,疏散風熱,清熱解毒,透散衛分表邪.黃芩長于清肺熱、少陽之熱,還可燥濕、瀉火解毒.薄荷辛涼,疏散上焦風熱,解毒利咽,清利頭目,兼可辟穢.桔梗止咳利咽,合甘草可利咽止痛兼調和諸藥,益氣健脾.此方正符合《內經》“風淫于內,治以辛涼,佐以苦甘.”之義.晁恩祥教授[21]認為流感早期,邪犯肺衛,清熱宣肺、散表透邪是關鍵,可用銀翹散等疏風解表,逐邪外出.嶺南地區氣溫常年偏高,外邪侵襲,易挾濕溫之邪而發病,故多以銀翹散加減治療流行性感冒.類方2是由甘草、柴胡、羌活、葛根、麻黃、桂枝組成.柴胡入少陽,祛邪解表退熱;葛根入陽明,辛涼解肌退熱,內清郁熱;羌活辛溫發散風寒,祛風除濕止痛;麻黃辛溫,入肺經,開宣肺氣,桂枝解肌發表,調和營衛;甘草調和藥性.可適用于風寒夾濕者.類方3是有甘草、黃芩、柴胡、半夏、連翹、金銀花組成,是小柴胡湯的加減方.柴胡苦而微辛,解肌退熱,開少陽之郁;黃芩苦寒清少陽相火,兼能瀉火解毒,燥濕;柴胡、黃芩相配,一升一降,解熱于半表半里.半夏燥濕化痰,降逆止嘔,甘草調和藥性.加連翹、金銀花可增強清熱解毒之效.全方可運轉少陽樞機,調暢三焦,適用于少陽證.“三焦者,水谷之道路,氣之所終始也.”“三焦者,決瀆之官,水道出焉.”三焦具有消化、吸收水谷精微,運化水液,調理氣機之效,三焦通暢,則水液運化正常,氣機通暢,氣行則水行,化水濕之源.類方4是由連翹、薄荷、金銀花、廣藿香、厚樸、牛蒡子組成.連翹、金銀花清熱解毒;薄荷疏風清熱,利咽辟穢;廣藿香芳香化濕,和中止嘔;厚樸燥濕行氣消痰;牛蒡子疏風清熱,解毒利咽,合薄荷可加強利咽之效.可適用于風熱夾濕,兼有咽痛者.

綜上,本研究應用數據挖掘方法歸納和總結嶺南地區中醫藥治療流行性感冒的高頻藥物、藥對和關聯規則,并挖掘聚類方劑分析,明確了其治法除清熱解毒和解表之外,還輔以健脾、祛濕,常用嶺南道地藥材,具有嶺南特色.