單純原發性卵巢鱗癌1例報告并文獻復習

王潔 嚴雪冰 陳玨 薛金俊

原發性卵巢鱗癌(primary ovarian squamous cell carcinoma,PSCC)很罕見,在所有類型的卵巢惡性腫瘤中發病率不足1%[1]。PSCC絕大部分為成熟囊性畸胎瘤惡性轉化,少數起源于卵巢Brenner瘤或子宮內膜異位癥惡變,而無卵巢基礎疾病,由卵巢表面上皮組織鱗狀化生的單純PSCC是極為罕見的類型[2]。本文報道本院1例罕見的單純PSCC并進行文獻復習。

1 病例資料

病人為絕經后女性,63歲。既往體健,無腫瘤家族史。2021年8月出現右下腹隱痛,進行性加重,伴發熱,行抗感染治療療效差。2021-09-03至我院查胸腹部CT:右側附件占位,不規則形腫塊影,密度不均,局部見液性低密度影,直徑約8.5 cm,卵巢癌可能性大;大網膜污垢樣改變;腹盆腔少許積液(見圖1A)。腫瘤標志物檢測:癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)125、鱗狀細胞抗原(SCC)、CA199水平均升高,CA153、甲胎蛋白(AFP)水平正常。宮頸液基薄層細胞學檢查(TCT):非典型鱗狀細胞、p16/Ki-67雙染顯示p16單陽。胃鏡:慢性胃炎、胃多發息肉。腸鏡:直腸、結腸黏膜未見異常。

圖1 腹部CT影像

排除其他常見部位腫瘤卵巢轉移情況,考慮為原發性卵巢癌。于2021-09-13行經腹全子宮切除術+雙側輸卵管卵巢切除術+結腸病灶切除術+大網膜切除術+盆腔粘連松解術。術中見:無腹水,子宮正常大小,形態規整,右側卵巢腫瘤直徑6 cm粘連于闊韌帶后葉,右側輸卵管與右卵巢腫瘤粘連融合,與乙狀結腸粘連。術中冰凍:右附件惡性腫瘤;術后病理:ER(-),PR(-),p63(+),p40(+),CA125(-),CK7(部分+),Pax-8(-),CerbB-2(0),p53(+),Ki-67(60%熱點區域+)。右附件見類圓形腫物一枚,大小8 cm×5 cm×5.5 cm,切面均為灰白色,質地中等。右卵巢中-高分化鱗狀細胞癌,癌組織呈巢狀排列,見有角化珠,部分區域見壞死。右輸卵管見癌組織累及。宮頸慢性炎伴鱗狀上皮增生。后病理送至復旦大學附屬腫瘤醫院會診:右卵巢中-低分化鱗狀細胞癌,灶區伴腺樣分化;腫瘤伴顯著壞死,輸卵管見癌累及;萎縮性宮內膜;宮頸慢性炎。免疫組化:p63(+),Pax-8(-),CK7(部分+),p16(-),ER(-),PR(-)。卵巢沒有任何其他相關病變的證據,包括畸胎瘤、子宮內膜異位癥或Brenner瘤,左附件正常。因此,根據國際婦產科聯合會(FIGO2014),該病人被診斷為ⅡB期的單純PSCC。

術后病人反復訴下腹部隱痛、大便干結難解、少許便血,予對癥治療無緩解。2021-10-17復查胸腹部CT:卵巢癌術后改變,累及乙狀結腸;盆腔種植轉移;盆腔少許積液;結腸內容物較多、干結(見圖1B)。術后短期內盆腔轉移復發,其中乙狀結腸受侵犯最明顯,引起便血、不完全機械性腸梗阻。立即行搶救性化療1個周期,結合病人一般體力狀況[體表面積1.18 m2,美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分1分],方案采用白蛋白紫杉醇100 mg第1天、第8天(180 mg/m2,每3周1次)和順鉑30 mg 第1～3天(75 mg/m2,每3周1次),無法聯合抗血管生成藥物?；熀蟀Y狀無緩解,復查SCC、CEA水平升高,且CT提示盆腔病灶增大增多。對病人的腫瘤組織進行二代測序基因檢測,結果示:體細胞突變10個(TP53、PIK3CA、MSH6、TERT、LRP1B、KDM6A、LAMA2、ZFHX4、CYP2C8、ARID1A);胚系變異:在69個腫瘤易感基因中未檢測到胚系已知/疑似致病變異;腫瘤突變負荷(TMB):2.51 muts/Mb;微衛星穩定(MSS);細胞程序性死亡-配體1(PD-L1)蛋白表達(免疫組化):聯合陽性分數(CPS)=2,陽性。2021-11-09調整為替雷利珠單抗200 mg化療前1 d+白蛋白紫杉醇200 mg第1天、100 mg第8天+順鉑30 mg第1～3天(每3周1次)方案治療,但化療期間出現腸道及肺部感染、真菌敗血癥,最終出現心肺功能衰竭。2021-12-03病人死亡,總生存期僅3個月。

2 討論

原發性卵巢癌是女性生殖系統第二個最常見的惡性腫瘤,其中組織學類型為鱗狀細胞癌比例<1%[1]。大多數情況下,PSCC來源于成熟囊性畸胎瘤,囊性畸胎瘤惡性轉化發生率為0.17%～2%,其中80%以上轉化為鱗狀細胞癌[3]。其他來源見Brenner腫瘤或子宮內膜異位癥惡變,僅由卵巢上皮組織化生的單純PSCC極為罕見。

轉移性卵巢癌占所有卵巢腫瘤的5%～6%,其中鱗癌占轉移性卵巢癌的2%,最常見的原發腫瘤是宮頸癌[4],但非常罕見,有文獻報道其發生率Ⅰb期為0.22%,Ⅱa期為0.75%,Ⅱb期為2.17%[5]。研究發現,近1/3的PSCC病人有早期或同時發生的宮頸上皮內瘤變或原位鱗癌,故最廣泛接受的解釋是致癌刺激物引起的“場效應”,即致癌刺激物在組織學或胚胎學相似的組織中引起同步或異時性腫瘤形成[4,6],而不考慮宮頸鱗癌卵巢轉移。有研究提出,人乳頭瘤病毒(HPV)感染能引起“場效應”[7-9],是常見致癌因子,通過編碼E6和E6相關蛋白,使得野生型p53蛋白降解失活[10]。Lwasa等[11]對21例畸胎瘤惡化的卵巢鱗癌病人進行分析,發現14例(66.6%)鱗狀細胞中觀察到p53蛋白過表達,4例(19.0%)發生TP53基因的點突變;18例(85.7%)觀察到p16蛋白表達下降,11例(52.4%)發生p16基因改變(高甲基化和點突變),提出p53和p16-Rb通路的改變有助于囊性畸胎瘤到卵巢鱗癌的惡性轉化。其他參與腫瘤發生的分子機制可能有復雜染色體畸變、Cox-2表達、上皮-間質轉化(EMT)[10]。本病例腫瘤免疫組化:p53(+)、p16(-),存在TP53突變,預示著p53和p16-Rb通路可能也在單純PSCC發生過程中起到重要作用。

國內外報道了38例PSCC[1,2,4,6-9,12-29]。有32例獲得了隨訪信息,隨訪時間為9 d至14年,其中死亡19例,無瘤存活10例,帶瘤存活3例。不同分期病人的生存曲線見圖2,表明FIGO分期是一個重要的預后因素(P=0.000 2)。早期病人在最佳腫瘤切除術后可以達到治愈。晚期(Ⅲ～Ⅳ期)病人即使在積極的手術、放療、化療等聯合治療手段下,仍無法長期存活,中位生存期僅6個月,遠遠低于上皮型卵巢腫瘤病人。

圖2 不同FIGO分期病人的生存曲線

本病例及文獻復習的38例病人中,發病年齡為14～90歲,平均(51.7±16.2)歲;腫瘤平均直徑為10.3 cm(1.5～26 cm);84.6%(33/39)的病人腫瘤發生在單側卵巢,15.4%(6/39)為雙側卵巢受累;單純PSCC的術前主要癥狀為腹痛腹脹、發熱、腹部腫塊,其他癥狀有咳嗽、陰道或直腸出血、腿痛,均為腫瘤相關性。還有3例病人無癥狀,在體檢中發現。

多項研究肯定了血清SCC水平在成熟囊性畸胎瘤惡化成卵巢鱗癌中的臨床應用價值[30-32],然而對單純PSCC的腫瘤標記物研究未見報道。包括本報道共有4篇報道發現SCC在疾病診療過程中存在與病情變化相一致的動態改變,提示SCC在單純PSCC的術前診斷和病情監測中具有肯定的臨床價值。

有證據表明,術后放療不能改善PSCC晚期病人的預后,但化療可以延長病人的生存期[25, 31],而目前尚無公認的輔助化療方案。在眾多囊性畸胎瘤轉化的卵巢鱗癌研究中,Li等[3]認為含鉑化療方案可以提高病人總體生存率,最常用的全身化療方案是紫杉醇/鉑類[6]。由于單純PSCC的極其罕見性以及診斷偶然性,其最佳治療方法仍不清楚。本病例及文獻復習中所有病人均接受手術切除,主要為子宮和雙側輸卵管卵巢切除術?；煼桨妇捎煤K為基礎的聯合化療,10例病人采用紫杉醇聯合鉑類方案,其中6例病人采用該化療方案有效,有效率達60%?？紤]到腫瘤生物學特性,筆者認為單純PSCC的標準治療可與畸胎瘤惡化的卵巢鱗癌類似,參照卵巢上皮癌,包括全面分期手術和最大程度減瘤手術,以及選用紫杉醇/鉑類為基礎的輔助化療方案。對于腫瘤高負荷或復發疾病的病人采用更積極的治療方案,從其他部位的鱗狀細胞癌研究中推斷,化療聯合表皮生長因子受體(EGFR)/血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑、程序性死亡受體1(PD1)/PD-L1免疫抑制劑,可能增加治療療效,已有文獻報道了生存獲益[33-34]。

本病例中,病人行腫瘤根治性切除術,術后不足1個月出現盆腔廣泛轉移,腫瘤快速生長,且對白蛋白紫杉醇和順鉑的聯合化療方案無效,認為其存在固有耐藥性?；熌退幍姆肿訖C制有多方面,包括轉運蛋白、癌基因(EGFR、PI3K/Akt、Erk和NF-κB)、腫瘤抑制基因(p53)、線粒體改變、DNA修復、自噬、EMT、腫瘤干細胞和外泌體[35]。TP53突變可導致p53表達缺失或突變型p53蛋白的產生。本病例中檢測出TP53突變,p53(+),預示著機體表達突變型p53蛋白,大量突變型p53蛋白失去野生型功能,獲得促進腫瘤發生及持續增殖、抗細胞凋亡、化療耐藥、激活侵襲和轉移等功能[36]。另有報道EMT在單純PSCC的腫瘤發生過程中發揮著作用[25],EMT可促進腫瘤干細胞的形成,而腫瘤干細胞通過調節多種機制,如ABC轉運體、缺氧、活性氧生成和EMT來促進化療耐藥性[37]。Deng等[38]發現,通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路,逆轉EMT,可降低卵巢上皮癌細胞中腫瘤干細胞標志物的表達,減弱化療耐藥性。本病例中存在PIK3CA突變,可激活PI3K/Akt/mTOR信號通路,促進化療耐藥性。故從基因上看,腫瘤增殖迅速,對化療耐藥,其中TP53、PIK3CA突變起到重要作用,而其他基因發揮的作用需進一步研究。

Cooke等[39]研究發現,畸胎瘤惡化的卵巢鱗癌中TP53、PIK3CA和CDKN2A的突變率高,其突變頻率與肺鱗狀細胞癌相似,推測卵巢鱗癌可以像肺鱗癌一樣受益于免疫檢查點抑制劑,并且目前也有治療成功的病例報道[34]。本病例二代測序結果顯示,TP53、PIK3CA突變,TMB及PD-L1表達偏高,提示免疫治療可能有所獲益。然而病人未到免疫治療評估時間窗即死亡,故無法評估免疫治療的效果。

總之,單純PSCC是一種極其罕見的惡性腫瘤,主要見于絕經后女性。FIGO分期Ⅰ期病人的預后遠遠好于晚期病人。但大多數病人確診時即為晚期,盡管采用手術、放療、化療的聯合治療手段,生存期仍很短。由于罕見的發病率,大規模的前瞻性臨床試驗不可行,無法研究病人的最佳治療手段,建議進一步研究單純PSCC的基因組特征,了解腫瘤的分子機制,或許可從中尋找到治療靶點及選擇使用相應的靶向或免疫藥物來延長晚期病人的生存期。