綜合醫療機構肺結核早期發現臨床實踐指南

國家呼吸內科醫療質量控制中心 中華醫學會結核病學分會 中國防癆協會結核病控制專業分會 中日友好醫院

指南制訂背景

結核病仍然是嚴重威脅人類健康和生命的重大傳染病。據世界衛生組織(World Health Organization,WHO)報道,2022年全球估算結核病發病數為1060萬例,發病率為133/10萬;我國估算結核病發病數為74.8萬例,發病率為52/10萬,為全球第三大結核病高負擔國家[1]。同時,我國有龐大的結核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection,LTBI)人群,據估算,我國 5 歲及以上人群結核分枝桿菌潛伏感染率為 18.1%(95%CI:13.7%～22.4%)[2]。

圍繞早期發現、規范治療及管理結核病患者開展的傳染源控制措施,是結核病防治的基石。據估計,在我國2022年新發結核病患者中,約有70%被發現并報告[1]。一項針對病原學陽性肺結核患者的多中心回顧性隊列研究結果顯示:87.5%的肺結核患者首診機構為綜合醫院,從就診到確診的中位時間為20 d;57.3%的患者存在診斷延遲(首次就診到診斷超過14 d),非定點醫療機構遠高于定點醫療機構,分別為61.8%和37.0%[3]。診斷延遲不僅造成患者個體的疾病進展和治療困難,而且在群體層面導致結核病的持續傳播。

據統計,2021年我國共有綜合醫療機構20 307家[4],其中,約95%為結核病非定點醫療機構[5]。結核病非定點醫療機構對肺結核的早期識別和診斷、減少診療延遲及減少傳播有至關重要的作用。本指南聚焦如何在綜合醫療機構早期發現肺結核,在借鑒WHO結核病患者發現相關指南的基礎上,結合我國結核病臨床實踐和相關研究,提出臨床應用指導及循證依據。

指南制訂方法

本指南由國家呼吸內科醫療質量控制中心、中華醫學會結核病學分會、中國防癆協會結核病控制專業分會和中日友好醫院共同發起,并得到《中國防癆雜志》和《結核與肺部疾病雜志》編輯委員會的支持。本指南制訂過程中設置了專家委員會、方法學組、秘書組、文獻整理組、共識組、撰寫組和外審組等7個工作組,工作組所有成員均書面聲明沒有利益沖突關系。

指南范圍及技術問題的提出由撰寫組起草,使用德爾菲法征集不同領域專家意見,經由專家委員會討論審定。

指南證據檢索由秘書組及文獻整理組完成。文獻檢索數據庫包括中文數據庫的中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、中華醫學期刊全文數據庫,以及英文數據庫的PubMed等。

指南推薦建議是在WHO相關指南及我國相關的結核病防治工作技術規范的基礎上,檢索國內外相關研究進展和臨床實踐經驗,綜合考慮我國綜合醫療機構的工作基礎、防控技術措施升級、干預措施利弊等因素,通過研討會議的方式達成共識;形成的初步推薦意見及依據說明,經外審組專家會議審議并提出改進意見,最終形成指南終稿;專家委員會對指南終稿進行評審、完善和批準。

本指南已在國際實踐指南注冊平臺(Practice Guideline Registration for Transparency,PREPARE; http://guidelines-registry.org)進行雙語注冊(注冊號:PREPARE-2023CN167)。

本指南主要供綜合醫療機構相關臨床科室的醫生在工作中參考使用。指南發布后將通過學術會議交流、醫學網站及公眾號宣傳、全國范圍宣貫培訓、簡化版指南撰寫等多種形式進行傳播。

肺結核診斷標準

結核分枝桿菌感染是結核病發病的前提。LTBI是指機體內感染了結核分枝桿菌,但沒有發生臨床結核病,沒有臨床細菌學或者影像學方面活動性結核病的證據[6]。

肺結核指發生在肺組織、氣管、支氣管和胸膜的結核病變,85%以上的結核病為肺結核[7]。肺結核的診斷是以病原學檢測為主,結合流行病學史、臨床表現、胸部影像學檢查、免疫學檢測及鑒別診斷等進行綜合分析做出;以病原學、病理學結果作為確診依據[8]。肺結核的診斷分為疑似病例、臨床診斷病例和確診病例,見圖1。

注 a:需除外其他抗酸染色陽性的病原; b:需要進一步進行菌種鑒定

診斷技術

本指南對目前常用的各類肺結核檢查和檢測技術的優缺點及臨床應用范圍進行整理,主要包括病原學檢測、胸部影像學檢查、免疫學檢測、病理學檢查和支氣管鏡檢查等,臨床上應綜合考慮不同目標人群,方法的敏感度、特異度和便利性等因素合理選擇。

一、病原學檢測

肺結核診斷以病原學檢測為主。常用的病原學檢測方法包括痰涂片顯微鏡檢查、分枝桿菌分離培養檢測和分子生物學檢測。痰涂片顯微鏡檢查價格低廉、結果報告快、操作簡便,但敏感度不高;分枝桿菌分離培養檢測敏感度較高,是肺結核實驗室診斷的金標準,但檢測周期過長;分子生物學檢測技術的時效性優于痰涂片顯微鏡檢查和分枝桿菌分離培養方法,且敏感度高、特異度好。具體見表1。

表1 結核分枝桿菌病原學檢測技術

二、影像學檢查

影像學檢查是肺結核篩查、診斷、鑒別診斷、療效評價的重要技術方法,包括胸部X線、胸部CT掃描和胸部超聲檢查等。胸部X線檢查有較高的敏感度,價格便宜,操作簡單、快速。胸部CT掃描對病變判別準確度更高。計算機輔助檢測軟件可通過人工智能識別系統幫助影像科醫生初篩結核病相關影像特征。胸部超聲檢查是結核性胸膜炎首選的影像學檢查方法,操作簡單、費用低廉、無放射性。

三、免疫學檢測

結核病的免疫學檢測主要用于結核分枝桿菌感染的診斷,主要包括結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test,TST)、結核分枝桿菌特異抗原皮膚試驗(Mycobacteriumtuberculosisantigen-based skin test,TBST)和γ-干擾素釋放試驗(interferon-γ release assay,IGRA)。具體見表2。

表2 結核病免疫學檢測技術

四、病理學檢查

病理學檢查是結核病診斷的重要方法,特別是對痰菌陰性肺結核和肺外結核等疑難患者的診斷具有重要價值。傳統病理學診斷包括光鏡下觀察組織學形態特征和抗酸染色查找抗酸桿菌。結核病的組織學形態缺乏特異性,與其他肉芽腫相關疾病鑒別診斷比較困難?？顾崛旧栃月始s為30%～40%[18-19]。分子病理技術可將結核病診斷陽性率提高到70%以上,特異度提高到90%以上[20-21]。分子病理技術對人員及硬件要求較高。

五、支氣管鏡檢查

支氣管鏡檢查是肺結核的輔助診斷方法,通過支氣管鏡可直接觀察氣道壁及管腔內情況,同時,還可以經支氣管鏡獲取活檢、刷檢及灌洗等標本進行相關檢測,為氣管支氣管結核、菌陰肺結核、耐藥肺結核及縱隔肺門淋巴結結核等診斷提供依據。經氣管鏡獲取的標本較痰標本的陽性檢出率顯著提高。

肺結核早期發現的目標人群及篩查方式

一、肺結核可疑癥狀者

(一)目標人群定義

1. 15歲及以上人群:肺結核可疑癥狀指具有以下3個條件中任一條件:(1)咳嗽、咳痰≥2周;(2)咯血或血痰;(3)咳嗽、咳痰不足2周,且伴有發熱、胸痛、盜汗、食欲不振、乏力、體質量減輕中的任一癥狀。

2. 15歲以下人群:肺結核可疑癥狀指具有以下3個條件中任一條件:(1)咳嗽≥2周;(2)發熱≥2周;(3)過去3個月內體質量增加不明顯或體質量減輕。5歲以下兒童肺結核癥狀不典型,包括持續咳嗽、發熱、厭食、體質量增加不明顯或體質量減輕、嗜睡、玩耍減少或活動減少。

以上目標人群指未感染HIV或HIV感染狀況未知的人群。

(二)目標人群結核病發病證據

2000年全國結核病流行病學抽樣調查發現,肺結核可疑癥狀者(2000年調查時定義:咳嗽、咳痰≥3周或咯血)中痰涂片陽性肺結核檢出率為7.08%[22]。2010年全國結核病流行病學抽樣調查發現:具有咳嗽<2周、2～3周和≥3周癥狀的人群中,肺結核檢出率分別為0.17%、1.53%和3.13%;具有咯血<2周、2～3周和≥3周癥狀的人群中,肺結核檢出率分別為1.59%、5.56%和5.85%;同時具有咳嗽和咯血<2周、2～3周和≥3周癥狀的人群中,肺結核檢出率分別為1.64%、7.89%和6.58%[23]。2013—2015年我國一項多中心前瞻性隊列研究發現,在結核病發病重點人群(65歲及以上老年人、糖尿病患者、HIV感染者/AIDS患者、既往結核病患者及活動性肺結核密切接觸者)中,1323例可疑癥狀者中肺結核檢出率為5.29%[24]。

(三)推薦意見

推薦意見1:對具有肺結核可疑癥狀的15歲及以上人群,進行胸部影像學檢查,若存在與肺結核相符的異常表現,進行結核分枝桿菌病原學檢測。病原學檢測優先推薦結核分枝桿菌分子生物學檢測技術,篩查流程見圖2。(強烈推薦,高質量證據)

注 a:如就診者為肺結核重點人群或具有典型肺結核癥狀,可同時進行胸部影像學檢查和結核分枝桿菌病原學檢測。 b:氣管、支氣管結核胸部影像學檢查可能提示陰性,必要時行支氣管鏡檢查以進一步明確診斷

推薦意見2:對具有肺結核可疑癥狀的15歲以下人群,建議進行結核分枝桿菌病原學檢測和免疫學檢測。病原學檢測優先推薦結核分枝桿菌分子生物學檢測技術。若病原學檢測結果為陰性但免疫學檢測結果為陽性,進行胸部影像學檢查。若難以獲得合格的痰標本,可采集胃液或糞便標本進行檢測。篩查流程見圖3。(強烈推薦,中等質量證據)

圖3 15歲以下人群肺結核可疑癥狀者篩查流程

(四)推薦意見說明

1.對于未感染HIV或HIV感染狀況未知的15歲及以上人群:2022年的一項系統綜述表明,在未感染HIV或HIV感染狀況未知的人群中,2周及以上咳嗽的癥狀篩查聯合胸部影像學篩查的敏感度和特異度分別達到99.2%(95%CI:96.8%～99.8%)和84.9%(95%CI:81.2%～88.1%)[25]。WHO在結核病診斷指南中推薦分子生物學檢測作為病原學檢測首選技術[26]。對于有結核病癥狀和體征的患者,同時開展病原學檢測和影像學檢查,相對于先影像學檢查后病原學檢測的診斷流程,肺結核檢出率更高,但檢測成本更高[27]。

2.對于未感染HIV或HIV感染狀況未知的15歲以下人群:WHO推薦對于具有肺結核癥狀的兒童,應優先使用分子生物學檢測[28]。由于兒童結核病癥狀缺乏特異性,大約30%的兒童可能會接受不必要的檢測或治療[29]。因此,應密切監測兒童對治療的反應,警惕兒童結核病的過度診療。

二、胸部影像學提示疑似肺結核患者

(一)目標人群定義

胸部影像學檢查顯示具有肺結核影像特征的人群。

(二)目標人群結核病發病證據

在2022年開展的基于1992—2021年的37篇相關研究的模型分析結果顯示,估計每1000例進行胸部X線攝片(簡稱“胸片”)檢查者中有113例胸片結果異常,其中5例被確診為肺結核;每1000例中有48例胸片結果提示疑似肺結核,其中4例被確診為肺結核[25]。國際移民組織于2011—2015年對1 204 569名移民和難民開展胸片檢查的結果顯示,在63 884例胸片提示“疑似肺結核”的移民和難民中,6.8%被確診為肺結核[30]。2021年北京市對高中及高中以下學段入學新生開展肺結核篩查的結果顯示,在467 088名新生中,發現183例胸片異常者,有7例(4.0%)學生被確診為活動性肺結核[31]。2022年貴州省畢節市對學生肺結核密切接觸者開展篩查的結果顯示,在8766名接受篩查的密切接觸者中,發現211例胸片異常者,有21例(10%)學生被確診為肺結核[32]。

(三)推薦意見

推薦意見3:對于15歲及以上人群,當胸部影像學提示疑似肺結核時,要詢問肺結核可疑癥狀,并進行病原學檢測,優先推薦分子生物學檢測。若病原學檢測結果陽性,則可確診為肺結核;若具有肺結核可疑癥狀,但病原學檢測結果陰性,則為臨床診斷肺結核;其他情況需要進一步鑒別診斷。篩查流程見圖4。(強烈推薦,高質量證據)

推薦意見4:對于15歲以下人群,當胸部影像學提示疑似肺結核時,要詢問肺結核可疑癥狀,建議進行病原學檢測和免疫學檢測。病原學檢測優先推薦分子生物學技術檢測;若難以獲得合格的痰標本,可采集胃液或糞便標本進行檢測。若病原學檢測結果陽性,則可確診為肺結核;若具有可疑癥狀且免疫學檢測結果陽性,但病原學檢測結果陰性,則為臨床診斷肺結核;若無可疑癥狀,且病原學和免疫學檢測結果均為陰性,則可暫排除肺結核,其他情況需要進一步鑒別診斷。篩查流程見圖5。(強烈推薦,中等質量證據)

(四)推薦意見說明

在結核病患病率高于500/10萬的一般人群中,胸片檢查發現異常后進行分子生物學檢查,能夠發現80%的結核病患者,陽性預測值為64.4%,陰性預測值為99.9%[33]。兒童或青少年結核病患者帶菌量少,采集兒童胃液或糞便標本,使用更敏感的GeneXpert MTB/RIF Ultra方法進行檢測,敏感度為53%～64%,特異度為95%～98%[34]。此外,由于兒童結核病本身和標本的特殊性,免疫學檢測在兒童結核病的檢測中具有獨特價值,不同檢測方法的聯合檢測有助于提高兒童結核病的檢出率,因此,應當重視分子生物學和免疫學方法的檢測結果[35]。

三、免疫學檢測提示結核分枝桿菌感染者

(一)目標人群定義

經TST、TBST、IGRA檢測,符合結核分枝桿菌感染診斷標準者。免疫學檢測陽性不能區分LTBI、活動性結核病及陳舊性結核病。

在卡介苗接種地區和(或)非結核分枝桿菌感染流行地區,以TST硬結平均直徑≥10 mm為結核分枝桿菌感染標準;HIV陽性、接受免疫抑制劑治療>1個月者,TST硬結平均直徑≥5 mm為結核分枝桿菌感染標準[8]。TBST以紅暈或硬結平均直徑大者為判斷標準,平均直徑≥5 mm判定為結核分枝桿菌感染。IGRA結果為陽性則判定為結核分枝桿菌感染[8]。

(二)目標人群結核病發病證據

2013年我國5歲及以上人群結核分枝桿菌潛伏感染率為18.1%(95%CI:13.7%～22.4%);15歲及以上人群結核分枝桿菌潛伏感染率為20.34%(95%CI:15.6%～25.1%)[2]。LTBI者如不進行治療,一生中大約有5%～10%的概率會發展成活動性結核病,通常發生在初次感染后的前5年內。部分人群因各種原因導致免疫功能低下,其發展為活動性結核病的概率數倍或數十倍于普通人群[36]。

2020年一篇系統綜述評價了TST和IGRA預測高危人群發生活動性結核病的能力。TST的陽性預測值為2.3%(95%CI:1.5%～3.1%),陰性預測值為99.3%(95%CI:99.0%～99.5%);TST陽性人群發生活動性結核病的風險是TST陰性人群的4.24倍(95%CI:3.30～5.46)。對TST和IGRA進行平行比較,TST5 mm、TST10 mm和IGRA的陽性預測值分別為1.3%(95%CI:0.1%～3.7%)、1.8%(95%CI:0.8%～3.1%)和4.2%(95%CI:2.5%～6.3%);TST5 mm、TST10 mm和IGRA的陰性預測值分別為99.1%(95%CI:96.8%～100%)、99.2%(95%CI:98.6%～99.6%)和99.4%(95%CI:98.8%～99.8%)[37]。

(三)推薦意見

推薦意見5:對免疫學檢測提示結核分枝桿菌感染者應開展肺結核可疑癥狀篩查及影像學檢查。對有肺結核可疑癥狀、胸部影像學提示疑似肺結核患者,參照推薦意見1～4開展后續檢查。(強烈推薦,中等質量證據)

推薦意見6:免疫學檢測結果為陽性時,如胸部影像學檢查排除活動性肺結核可能,且沒有肺外結核的相關臨床表現,可診斷為結核分枝桿菌潛伏感染,根據患者近期暴露及免疫受損情況判定是否給予預防性抗結核治療。通常無需重復進行免疫學檢測,亦不建議通過復查免疫學檢測判定治療效果。(強烈推薦,中等質量證據)

(四)推薦意見說明

目前推薦的預防性抗結核治療方案可降低結核病發病率的60%～90%[36]。通過預防性抗結核治療來預防活動性結核病是WHO“終止結核病流行”策略的重要組成部分。WHO推薦以下人群應接受預防性抗結核治療,包括:HIV感染者,病原學陽性肺結核患者家庭密切接觸者,接受腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)抑制劑治療的患者,以及血液透析、骨髓移植、實體器官移植、矽肺、口服糖皮質激素治療的患者等[36]。

目前的免疫學檢測方法均是基于宿主對體內結核分枝桿菌抗原產生的持續性適應性免疫反應這一原理。通常情況下,宿主免疫狀態不會短期內發生顯著變化,適應性免疫獲得后效應T淋巴細胞將在較長一段時間存在于體內[38],因此,不推薦短期內重復進行免疫學檢測,亦不推薦以免疫學檢測結果作為預防性治療效果評價的指標。從成本效益比看,IGRA單用比TST聯合IGRA檢測具有更高的成本效益[39]。

四、不明原因發熱(fever of unknown origin,FUO)患者

(一)目標人群定義

FUO是指發熱時間持續≥3周,體溫多次>38.3 ℃,經≥1周完整的病史詢問、體格檢查和常規實驗室檢查后仍不能確診的臨床情況。

(二)目標人群結核病發病證據

我國2家綜合醫院于2000—2010年間對近1700例FUO患者的研究顯示,FUO的病因以感染性疾病為主(39%～49%),感染性疾病中結核病所占比例最高(30.3%～48.7%)[40-43]。一項對土耳其1990—2006年857例FUO患者的系統綜述顯示,感染性疾病占FUO病因的47%,其中結核病占36.4%[44]。

(三)推薦意見

推薦意見7:對不明原因發熱患者應進行結核分枝桿菌感染免疫學檢測和病原學檢測等。對結核分枝桿菌感染免疫學檢測陽性的不明原因發熱患者,應積極尋找肺結核或肺外結核病灶,以獲取相應部位臨床標本或組織標本進行病原學檢測和(或)病理檢查。結核分枝桿菌感染免疫學檢測陰性的不明原因發熱患者,若不存在高齡、低體質量指數、營養不良、免疫抑制狀態等導致假陰性的臨床情況,可基本排除結核病的可能。(強烈推薦,低質量證據)

(四)推薦意見說明

引起FUO的病因有200多種,應謹慎、仔細評估病史采集、體格檢查、實驗室和影像學檢查中收集的信息。病史采集和體格檢查可初步提供一些指向診斷的局部癥狀和體征。目前,建立一個統一的FUO的診斷流程是較為困難的。針對每例患者,臨床醫生應該結合既往診治經驗,進行個體化評估。

表現為FUO的結核病診斷較為困難,病因包括肺結核、肺外結核或兩者同時存在,因累及部位不同,伴隨癥狀各異,從發病到診斷的時間為3～77周,中位時間為14周。診斷依據方面,病原學診斷比例不高(約30%),相當一部分患者需結合免疫學檢測及其他檢查結果,或通過診斷性抗結核治療效果做出診斷[44]。

IGRA、TBST均具有較高特異度,多在95%以上,相較于TST高出33.47%。在卡介苗接種人群中,這種差異進一步擴大至67.39%[36]。在預測高風險人群發展為活動性結核病的研究中,TST5 mm、TST10 mm和IGRA的陰性預測值分別為99.1%(95%CI:96.8%～100.0%)、99.2% (95%CI:98.6%～99.6%)和99.4%(95%CI:98.8%～99.8%)[44];即:免疫學檢測陰性時,如為免疫功能正常者,可基本排除結核病。

五、病因不明的胸腔積液患者

(一)目標人群定義

影像學檢查提示胸腔積液且病因不明的患者。

(二)目標人群結核病發病證據

結核性胸膜炎是我國胸腔積液最常見的病因之一。我國2018年進行的一項包括50個城市56家綜合醫院的橫斷面調查顯示,24 711例成人胸腔積液住院患者中,結核性胸膜炎占12.3%,按年齡分組后在18～39歲胸腔積液患者中,結核性胸膜炎是最常見的病因[45]。來自北京6家綜合醫院呼吸科以胸腔積液為主要表現的住院患者中,結核性胸膜炎占49.6%(331/668)[46]。一項通過內科胸腔鏡對滲出性胸腔積液的病因進行診斷的研究中,結核性胸膜炎占47%(73/156)[47]。

(三)推薦意見

推薦意見8:對疑似結核性胸膜炎患者的胸腔積液在常規檢查的同時,開展結核分枝桿菌病原學檢測,優先選擇分子生物學檢測。(強烈推薦,低質量證據)

推薦意見9:在胸腔積液結核分枝桿菌病原學檢測陰性或無法獲得時,推薦使用腺苷脫氨酶(adenosine deaminase,ADA)診斷結核性胸膜炎。以淋巴細胞為主的滲出性胸腔積液且ADA≥40 U/L可診斷結核性胸膜炎,但要除外可引起ADA增高的其他臨床疾病。對于診斷困難的疑診結核性胸膜炎患者,推薦進行胸膜活檢術。(有條件推薦,低質量證據)

影像學提示胸腔積液且病因未明患者結核性胸腔積液篩查流程見圖6。

注 a:淋巴細胞百分比>50%且淋巴細胞/中性粒細胞比值>0.75;LDH:乳酸脫氫酶;ADA:腺苷脫氨酶;MTB:結核分枝桿菌

(四)推薦意見說明

胸腔積液或胸膜組織結核分枝桿菌病原學陽性具有確診價值,胸腔積液涂片抗酸桿菌染色的陽性率在未感染HIV的患者中僅為0～5.5%[48-52];胸腔積液分枝桿菌液體培養的敏感度高于固體培養,分別是24.0%～63.0%[52-54]和7.0%～58.0%[48-49,55];胸膜組織的分枝桿菌培養敏感度為30.2%～71.0%[48,53,55-57];基于Meta分析的全自動GeneXpert MTB/RIF在結核性胸膜炎中以培養陽性為參考標準,診斷的敏感度為49.5%,特異度為98.9%;以臨床綜合指標為參考標準,診斷的敏感度為18.9%,特異度為98.9%[58];新一代GeneXpert MTB/RIF Ultra在確診的結核性胸膜炎中診斷的敏感度為63.3%,在臨床診斷的結核性胸膜炎中診斷的敏感度為19.8%,特異度為98.8%[52]。

典型的結核性胸腔積液為單側少-中量稻草色淋巴細胞為主的滲出液,淋巴細胞為主指淋巴細胞百分比>50%且淋巴細胞/中性粒細胞比值>0.75[59]。胸腔積液ADA水平用于診斷結核性胸膜炎有很高的準確率,其被廣泛認可的診斷界值為ADA≥40 U/L,Meta分析匯總的敏感度為93%,特異度為90%[60]。ADA增高還可見于多種非結核性胸腔積液,如復雜肺炎旁積液、細菌性膿胸、淋巴瘤、胸膜間皮瘤、胸膜轉移性腫瘤、類風濕相關胸腔積液等。臨床上需要結合其他化驗或進行胸膜活檢以明確。

胸膜活檢組織病理呈現典型的干酪樣肉芽腫有助于診斷結核性胸膜炎[61-62]。超聲引導下胸膜活檢侵入性小、經濟、易開展[62]。胸腔鏡可以直視下觀察胸膜病變和有目的地獲取胸膜組織,是診斷結核性胸膜炎和不明原因胸腔積液的最好方法[63]。

六、肺結核重點人群

(一)目標人群定義

本指南的重點人群系指HIV感染者/AIDS患者、非HIV感染免疫抑制人群、終末期腎臟病患者、矽肺患者、肺結核患者密切接觸者及糖尿病患者。

其中,本指南將非HIV感染免疫抑制人群定義為至少包含下述一條判定標準:接受皮質類固醇激素治療(強的松≥20 mg/d持續14 d或強的松累積治療劑量超過600 mg,或其他等效方案)、罹患血液系統或實體臟器惡性腫瘤、實體器官移植受者、造血干細胞移植受者、存在原發性免疫缺陷病、接受TNF-α抑制劑或其他免疫抑制藥物[64-65]。肺結核患者密切接觸者是指與肺結核患者確診前3個月至啟動抗結核治療后14 d內共享同一封閉空間的人。

(二)目標人群結核病發病證據

結核病是HIV感染者/AIDS患者最常見的機會性感染和主要死因,而HIV感染也是導致結核病發病和治療失敗的重要影響因素。據估算,HIV感染者結核病的患病率約是未感染者的18倍(95%CI:15～21)[66]。一項薈萃分析納入了來自34個國家的46項隊列研究,結果顯示,兒童中HIV感染者/AIDS患者罹患活動性結核病的可能性是未感染者的3.5倍[67]。一項納入3237例AIDS死亡患者尸檢結果的薈萃分析發現,37.2%(95%CI:25.7%～48.7%)的死因可歸因于肺結核,而其中45.8%(95%CI:32.6%～59.1%)的患者在死亡前未被確診為肺結核[68]。

研究表明,應用TNF-α拮抗劑的人群罹患結核病風險為普通人群的12倍(RR=12.2,95%CI:9.7～15.5)[69]。實體器官移植者結核病發病率為普通人群的26.6倍[70],腎移植受者結核病發病率為普通人群的11.4倍(95%CI:3.0～43.4)[71],造血干細胞移植受者結核病發病率為普通人群的10～40倍[72]。終末期腎臟病患者活動性結核病的患病風險是一般人群的3倍[71],接受透析治療的終末期腎臟病患者結核病累積并發率為1.2%～28.0%,為一般人群的6.9～52.5倍[73]。肺結核患者密切接觸者中活動性肺結核的檢出率為7.8%(95%CI:5.6%～10.0%),LTBI的檢出率為47.2%(95%CI:30.0%～61.4%)[74]。對低收入人群肺結核患者密切接觸者的研究顯示,其活動性結核病檢出率為3.1%(95%CI:2.2%～4.4%)[75]。矽肺患者較一般人群罹患結核病的相對風險為4.01(95%CI:2.88～5.58)[70,76],接觸二氧化硅而并未診斷為矽肺的患者也是結核病患病高風險人群,二氧化硅暴露史可使其罹患肺結核的風險升高2.8～39.0倍[77]。

我國成人糖尿病患病率約為11.2%[78]。罹患糖尿病增加結核病發病風險(RR=3.11,95%CI:2.27～4.26)[79];合并糖尿病的肺結核患者更易出現空洞性病變,伴有更高的細菌負荷,提示更具有傳染性[80]。糖尿病也是影響結核病治療效果的危險因素之一,合并糖尿病的肺結核患者治療強化期結束后痰菌陰轉率明顯低于未合并糖尿病者[81-83]。

(三)推薦意見

推薦意見10:對HIV感染者/AIDS患者、非HIV感染免疫抑制人群、終末期腎臟病患者和矽肺患者等肺結核重點人群推薦開展結核分枝桿菌感染檢測和結核病篩查,包括結核病癥狀、胸部影像學、免疫學檢測。對診斷為結核分枝桿菌潛伏感染者進行預防性抗結核治療。隨訪時需注意癥狀篩查,對無癥狀者推薦每年進行一次胸部影像學檢查,如存在肺結核可疑癥狀或影像學不能排除肺結核,參照推薦意見1～4。(強烈推薦,中等質量證據)

推薦意見11:對肺結核患者密切接觸者推薦開展結核分枝桿菌感染檢測和結核病篩查,包括結核病癥狀、胸部影像學、免疫學檢測。對診斷為結核分枝桿菌潛伏感染者進行預防性抗結核治療。在肺結核患者確診的第6、12和24個月時,對其密切接觸者進行結核病癥狀篩查和胸部影像學檢查。(強烈推薦,中等質量證據)

推薦意見12:對糖尿病患者首次診斷時推薦進行結核病癥狀篩查和胸部影像學檢查,隨訪時需注意癥狀篩查,對無癥狀者推薦每年進行一次胸部影像學檢查,如存在肺結核可疑癥狀或影像學不能排除肺結核,參照推薦意見1～4。(有條件推薦,低質量證據)

注：推薦意見中所提及的胸部影像學檢查適用于15歲及以上人群。

(四)推薦意見說明

一項薈萃分析發現,在接受抗逆轉錄病毒療法(antiretroviral therapy,ART)的HIV感染者/AIDS患者中單獨使用四癥狀篩查(包括咳嗽、發熱、盜汗及體質量減輕)的敏感度為51.0%(95%CI:28.4%～73.2%),特異度為70.7%(95%CI:47.8%～86.4%);在未接受ART的HIV感染者/AIDS患者中單獨使用四癥狀篩查的敏感度為89.4%(95%CI:83.0%～93.5%),特異度為28.1%(95%CI:18.6%～40.1%)。對接受ART的HIV感染者/AIDS患者開展可疑癥狀篩查與胸部影像學檢查的敏感度為84.6%(95%CI:69.7%～92.9%),特異度為29.8%(95%CI:26.3%～33.6%);對未接受ART的HIV感染者/AIDS患者同時開展可疑癥狀篩查與胸部影像學檢查,敏感度為94.3%(95%CI:76.2%～98.8%),特異度為20.1%(95%CI:7.6%～43.8%)[84]。韓國開展的一項回顧性研究納入2009年新診斷為2型糖尿病的331 601例患者,3年隨訪期間新診斷肺結核1533例(0.46%),其中,647例(42.2%)在隨訪的第1年內確診[85]。一項涵蓋4個國家的回顧性研究發現,在2063例2型糖尿病患者中,通過篩查新檢出14例肺結核患者,其中13例基于癥狀篩查檢出[86]。一項納入了25項研究的薈萃分析顯示,大多數肺結核繼發病例在指示病例確診的1年內被發現,且大部分患者的藥物敏感性試驗結果與指示病例一致[74]。另一項薈萃分析納入了95項來自中低收入國家的研究,結果表明,家庭密切接觸者的肺結核患病率為3.1%(95%CI:2.1%～4.5%),在暴露后的第1年內患病率最高,約為1.5%[75]。

指南的局限性及進一步研究方向

本指南是以WHO相關指南、我國結核病防治工作技術規范及國內外研究進展和經驗總結為基礎制定而成,對于某些特定目標人群的篩查方式及流程、不同篩查策略,以及不同技術措施組合的篩查效率、近遠期影響及其衛生經濟學評價等方面循證依據較少。未來需要進一步研究的內容包括:(1)評估在綜合醫療機構不同目標人群中進行肺結核篩查的效果,使目標人群更精準,篩查更具成本效益;(2)比較不同篩查方式、篩查流程的敏感度、特異度,以及在不同目標人群中應用的社會經濟學數據;(3)研究在綜合醫療機構開展常規結核病早期篩查對于全國結核病防治成效的近期及遠期影響。

各級綜合醫療機構在按照本指南推薦的策略開展肺結核患者篩查時,需結合本地區和本醫療機構的實際進行優化,并在實踐中開展評估,為進一步修訂和完善我國綜合醫療機構肺結核早期發現策略提供新的研究證據。

指南制定工作組成員張慧、成君、張燦有(中國疾病預防控制中心結核病預防控制中心);王黎霞、李敬文、范永德、郭萌(《中國防癆雜志》期刊社);沈鑫、陳靜(上海市疾病預防控制中心);劉宇紅、高孟秋、楊新婷、張立杰、李志麗(首都醫科大學附屬北京胸科醫院);曹彬、崔曉敬(中日友好醫院);李燕明、方創森(北京醫院)

外部評議專家組成員劉海濤(國家疾病預防控制局傳染病防控司艾滋病結核病管理處);劉劍君(中國防癆協會);李曉北、杜建、逄宇、侯代倫(首都醫科大學附屬北京胸科醫院);李仁忠(中國疾病預防控制中心結核病預防控制中心);林明貴(北京清華長庚醫院);呂平欣(北京老年醫院);王政(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院);陳余清(蚌埠醫學院第一附屬醫院);周琳(廣東省人民醫院);李時悅(廣州醫科大學附屬第一醫院);房宏霞(深圳市龍華區慢性病防治中心);黃陸穎(廣西壯族自治區人民醫院);張湘燕(貴州省人民醫院);蔡志剛(河北醫科大學第二醫院);張曉菊(河南省人民醫院);陳宏(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院);于艷玲(黑龍江省防癆協會);劉輝國(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院);王衛華(武漢市中心醫院);李園園(中南大學湘雅醫院);黃建安(蘇州大學附屬第一醫院);張偉(南昌大學第一附屬醫院);李玉蘋(溫州醫科大學附屬第一醫院);郭述良(重慶醫科大學附屬第一醫院);高謙(復旦大學);王瑋(中國醫科大學附屬第一醫院);施熠煒(山西醫科大學第一醫院);楊拴盈(西安交通大學第二附屬醫院);宋元林(復旦大學附屬中山醫院);劉丹(四川大學華西醫院);吳琦(天津市海河醫院);賈斌(新疆醫科大學第一附屬醫院);張云輝(云南省第一人民醫院)