芪貝消癰湯治療幽門螺桿菌陽性胃潰瘍臨床研究

王 婧,秦燕鴻,劉 剛,李國霞

(河北省滄州中西醫結合醫院,河北 滄州 062650)

胃潰瘍系由胃部受幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,HP)感染或長期服用非甾體消炎藥等,致使胃黏膜受損而形成的潰瘍性疾病,臨床常見胃部疼痛、惡心、胃部灼燒感等癥狀,久不治療會引發潰瘍嚴重炎性反應致穿孔或上消化道出血等癥狀,危及生命[1]。HP感染作為胃潰瘍致病因的獨立因素,目前常用抗生素、質子泵抑制劑及胃黏膜保護劑予以治療,在根除HP的基礎上即可促進潰瘍愈合,但受制于長期服用藥物致耐藥性產生,且引發多種不良反應[2-3],故引入中醫藥進行佐治,探究其可行性。HP陽性胃潰瘍在中醫理論中屬于“脾胃濕熱證”,其病機主要為脾胃受濕熱邪氣侵入,致運化停滯,消化吸收功能失司,而出現胃脘脹痛、惡心嘔吐等癥狀,故以“健脾利濕、清熱消癰”為主要治則。據研究報道,以黃芪為君藥配伍治療胃潰瘍患者,能有效修復胃黏膜,改善脾胃運化功能[4],同時能有效減少HP陽性率,降低再次感染風險[5]。由此本研究以黃芪為君藥,配伍浙貝母、黃連、苦參、蒲公英等藥物擬定芪貝消癰湯,以“清熱利濕消癰”緩脾胃濕熱之標,以“健脾補中”和脾胃虛弱之本,探究其臨床療效,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究已獲醫院倫理會審批,選取本院2020年1月至2022年12月收治的96例HP陽性胃潰瘍患者為研究對象,按照隨機數字表法分為對照組48例和觀察組48例。兩組潰瘍部位、潰瘍直徑等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

病例納入標準：①符合《消化性潰瘍中西醫結合診療共識意見》[6]中關于胃潰瘍的診斷標準;②符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中脾胃濕熱證的中醫辨證標準,主癥：胃脘脹痛、惡心嘔吐、噯氣反酸、胃脘燒灼感,次癥：尿少尿黃、大便黏滯不暢、大便稀溏、舌紅苔黃膩、脈濡數,符合任意2項主癥,參照次癥,即可診斷;③幽門螺桿菌檢測為陽性;④患者及家屬理解并配合治療,已簽署知情同意書。排除標準：①合并胃穿孔及出血伴隨幽門梗阻等嚴重癥狀者;②合并上消化道及胃部重度異型增生或癌變者;③合并心、肝、腎等重要臟器嚴重功能障礙或惡性腫瘤者;④存在食道、胃及十二指腸手術史者;⑤存在入組4周前服用胃潰瘍相關藥物者;⑥存在對研究所用藥具過敏史者;⑦妊娠期或哺乳期女性。本研究已經我院倫理委員會批準。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：采用西醫藥物治療,雷貝拉唑鈉腸溶片(國藥準字H20020330)口服,10 mg/次,2次/d;枸櫞酸鉍鉀膠囊(國藥準字H20023422)口服,0.6 g/次,2次/d;阿莫西林膠囊(國藥準字H52020236),1.0 g/次,2次/d;克拉霉素分散片(國藥準字H19990375)口服,0.5 g/次,2次/d;上述藥物均服用4周。

1.2.2 觀察組：在對照組基礎上聯合芪貝消癰湯治療,組方構成如下。黃芪20 g,蒲公英、浙貝母各15 g,苦參、海螵蛸、人參、柴胡各12 g,白及9 g,黃連、蒲黃、五靈脂、甘草各6 g,三七粉3 g,水煎后取濾液500 ml,分早晚兩次服用,1劑/d,共服4周。

1.3 觀察指標

1.3.1 中醫癥候積分：于治療前及治療4周后,依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]對脾胃濕熱證癥候胃脘脹痛、惡心嘔吐、噯氣反酸、胃脘燒灼感進行評分,按照嚴重程度由輕至重,以0～3計分。

1.3.2 胃鏡檢查：于治療前及治療4周后,行胃鏡檢查,記錄包括潰瘍直徑、底部厚苔面積、潰瘍周圍黏膜充血面積及再生上皮面積。

1.3.3 氧化應激指標：于治療前及治療4周后,取空腹肘部靜脈血3 ml,以3600 r/min離心15 min后留血清,以酶聯免疫吸附法檢測血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA),采用硝酸還原酶法檢測血清一氧化氮(NO)水平。

1.3.4 炎性反應指標：于治療前及治療4周后,取空腹肘部靜脈血3 ml,以3600 r/min離心15 min后留血清,以雙抗夾心-酶聯免疫吸附法檢測血清白細胞介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)及基質金屬蛋白酶抑制劑1(TIMP-1)水平。

1.3.5 核因子κB陽性表達率：于治療4周后,采用免疫組化SACB法測定核因子κB(NF-κB)陽性表達率,切片染色前行檸檬酸緩沖液高溫、高壓抗原修復,其余操作依試劑盒要求完成,陰性對照中以PBS緩沖液替換一抗,陽性對照選取已知胃潰瘍HP陽性切片。采取雙盲法,由兩名病理醫師獨立評分,由兩項評分組成,一項為高背景下觀察染色強度,計分細則：無著色計0分、染色弱計1分、染色清晰計2分、染色強計3分;另一項為單例觀察5處高倍視野,每處視野內計數100個細胞,計分細則：陽性細胞<10%計0分,10%～25%計1分,25%～50%計2分,>50%計3分,上述兩項之和為結果,以0～1分為陰性,≥2分為陽性。

1.3.6 HP根除及復發情況：于治療后1個月,通過14C呼氣試驗檢測,結合細菌學、病理組織學等方法觀察HP細菌是否根除,同時治療后12個月進行隨訪,以胃鏡檢查顯示原病變部位再發潰瘍或其他部位新發潰瘍為復發判斷標準,以記錄根除人數及復發人數。

1.4 療效標準 結合《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中關于脾胃濕熱證臨床癥狀及內鏡結果[8],內鏡下潰瘍分期為活動(A)期、愈合(H)期及疤痕(S)期,其中疤痕期依據不同狀態分為S1期：潰瘍缺損區域完全被覆再生上皮組織,黏膜皺襞平滑且向中心聚集,S2期：再生上皮顯著增厚,黏膜呈集中像,制定如下療效評價標準。痊愈：臨床癥狀基本消失,內鏡檢查顯示為S1期;顯效：臨床癥狀明顯好轉,胃部顯示輕度炎癥,內鏡檢查顯示為S2期;有效：臨床癥狀稍有好轉,內鏡檢查下潰瘍面積減少≥50%,顯示為H期;無效：臨床癥狀未見好轉,經檢查下潰瘍面積減少<50%。

1.5 統計學方法 應用SPSS 19.0統計學軟件進行分析。計數資料以[例(%)]表示,采用卡方檢驗;計量資料以均數±標準差表示,采用t檢驗;P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表2。治療4周后,觀察組臨床療效為93.75%,高于對照組的79.17%,經比較差異具有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組治療前后中醫癥候積分比較 見表3。治療4周后,兩組胃脘脹痛、惡心嘔吐、噯氣反酸、胃脘灼燒感癥候積分降低,且觀察組低于對照組(P<0.05)。

表3 兩組治療前后中醫癥候積分比較(分)

2.3 兩組治療前后胃鏡檢查結果比較 見表4。治療4周后,兩組潰瘍直徑、底部厚苔面積及周圍黏膜充血面積較治療前降低,且觀察組低于對照組(P<0.05);兩組再生上皮面積較治療前升高,且觀察組高于對照組(P<0.05)。

表4 兩組治療前后胃鏡檢查結果比較

2.4 兩組治療前后氧化應激指標比較 見表5。治療4周后,兩組血清MDA水平較治療前降低,且觀察組低于對照組(P<0.05);兩組血清SOD及NO水平較治療前升高,且觀察組高于對照組(P<0.05)。

表5 兩組治療前后氧化應激指標比較

2.5 兩組治療前后炎性反應指標比較 見表6。治療4周后,兩組血清TNF-α、IL-8、MMP-9、TIMP-1水平較治療前降低,且觀察組低于對照組(P<0.05)。

表6 兩組治療前后炎性反應指標比較

2.6 兩組治療后NF-κB陽性表達、HP根除及復發情況比較 見表7。治療4周后,觀察組NF-κB陽性表達率為22.92%,復發率為6.25%,分別低于對照組的43.75%、20.83%(P<0.05);觀察組HP根除率為93.75%,高于對照組的70.83%(P<0.05)。

表7 兩組治療后NF-κB陽性表達、HP根除及復發情況比較[例(%)]

3 討 論

HP感染胃部定植于胃黏膜表面后,通過刺激大量胃液分泌,引發胃黏膜炎性應激,造成胃黏膜上皮細胞異常增殖或凋亡,進而破壞胃壁結構,誘發胃潰瘍[9]。結合HP陽性胃潰瘍患者臨床癥狀,在中醫理論中屬于“痞滿”“胃脘脹痛”等范疇,因其邪氣即HP入侵脾胃,外邪蘊結中焦,熱蘊毒生,濕阻脾臟,致脾臟運化失司,胃絡受損而失和降,不分清濁,引發痞滿、胃脘脹痛之癥,外邪宿居久矣,然脾為后天之本,脾胃虛弱致氣血不足,致臟腑失和,故該病治則以“健脾利濕,清熱消癰”為主。

芪貝消癰湯遵循“以癰論治”理論,采用以“消”祛癰、以“托”退毒、以“補”和中之法,清脾胃濕熱、解毒消癰,修復潰瘍,健脾和胃,強化胃黏膜功能,進一步緩解潰瘍癥狀。方中黃芪為君藥,主司健脾和中、托毒生肌之效;黃連、苦參、蒲公英與浙貝母為臣藥,均苦寒,旨以清脾胃濕熱、解毒消癰;佐藥人參輔以補脾之功,海螵蛸、白及以收斂之性,司止血之功與生肌之效,蒲黃、五靈脂、三七粉以行散之性,緩胃脘之腫脹疼痛,柴胡疏肝促疏泄,通達氣機,緩解痞滿之癥;甘草為使藥,既能清熱解毒,補脾和胃,兼具調和藥性,增強藥效。結合本研究結果,治療4周后,觀察組臨床療效為93.75%,顯著高于對照組的79.17%,兩組各中醫癥候積分及胃鏡檢查結果較治療前均有改善,再生上皮面積顯著高于對照組。分析其原因,現代藥理研究發現黃芪皂苷與黃芪甲苷可通過改善胃黏膜受損大鼠胃黏膜上皮細胞超微結構,進而增強其屏障作用,修復胃部受損結構,緩解胃潰瘍癥狀,同時黃芪總苷可抑制H+,K+-ATP酶及胃蛋白酶活性,緩解胃酸刺激作用,以實現保護胃黏膜功效[10];黃連中總生物堿通過抑制HP感染致胃黏膜細胞凋亡,實現保護胃黏膜作用[11]。由此說明,芪貝消癰湯能通過修復胃黏膜結構,促進潰瘍愈合,有效改善HP陽性胃潰瘍患者臨床癥狀。

SOD是一種具有抑制與防御自由基損傷的抗氧化酶,據研究報道,HP陽性胃潰瘍患者體內常伴隨自由基過多生成或清除不足致氧化應激反應升高情況,進而損傷胃黏膜,形成炎癥[12],而自由基主要通過脂質過氧化作用破壞胃黏膜,生成大量脂質過氧化物MDA。NO為存在血漿中具有強大抗氧化作用的因子,通過松弛血管平滑肌,調節胃黏膜血流量,進而實現有效保護胃黏膜的作用,因此NO、SOD與MDA可作為氧化應激嚴重程度及組織受損程度的評價指標[13-14]。據報道,HP陽性胃潰瘍患者體內因氧化應激致炎性反應增強,上調IL-8、TNF-α及MMP-9、TIMP-1水平[15-16],其中IL-8為誘導HP感染炎性反應的主要細胞因子,TNF-α為炎癥啟動因子,MMP-9因其過度表達,具有破壞胃黏膜完整性,損傷其結構的作用,TIMP-1水平在機體遭受感染時,因MMP-9水平升高而上調表達,引起胃黏膜屏障連續性病變[17-19]。結合本研究結果,治療后兩組患者氧化應激反應和炎癥狀態均較治療前明顯改善,且觀察組改善效果更突出。分析其結果,據現代藥理研究證實,黃芪總皂苷通過有效上調SOD與NO水平表達,降低MDA含量,實現修復大鼠胃黏膜,改善胃黏膜血流量的作用[20];黃連總生物堿具有上調血清NO水平作用,其作用機制通過抑制NO誘導型NOS-2表達,促進NO組成型cNOS活性,實現上調NO水平,同時抑制炎性因子TNF-α,減弱胃部炎性反應,進而保護胃黏膜[21]。由此可見,芪貝消癰湯能有效降低HP陽性胃潰瘍患者氧化應激反應,抑制炎性反應,緩解潰瘍炎癥并改善胃部疼痛及灼燒感,進而促進潰瘍愈合。

NF-κB是一種以非活性狀態存在于胞漿中的轉錄因子,當受TNF刺激后激活易位至胞核處,與特定基因啟動區域上序列結合后,能調控炎性介質、趨化因子,進而參與炎性反應與應激反應等,因此胃黏膜損傷會上調NF-κB高表達,進而誘發炎癥介質活性升高,加重炎性反應[22-23]。本研究結果表明,治療4周后觀察組NF-κB陽性表達率顯著低于對照組,結合現代藥理研究結果,黃芪通過抑制NF-κB通路表達,能有效改善胃壁結構,促進潰瘍愈合[24];白及多糖具有下調NF-κB基因表達水平,進而抑制炎性因子分泌,緩解炎癥[25]。由此可知,芪貝消癰湯通過抑制NF-κB通路表達,降低HP陽性胃潰瘍患者炎性反應,進而促進潰瘍愈合。

綜上所述,芪貝消癰湯通過抑制氧化應激反應,下調NF-κB基因表達水平,有效緩解HP陽性胃潰瘍患者臨床癥狀,促進潰瘍愈合,且具有穩定性。