基于AGREEⅡ的急性冠脈綜合征患者抗血小板藥物治療的指南評價Δ

宋鵬飛,王 婷,董亞琳,張 璐#

(1.西安交通大學醫學院第一附屬醫院藥學部,西安 710061; 2.西安交通大學醫學院第一附屬醫院風濕免疫科,西安 710061)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)包括ST段抬高心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI)、非ST段抬高心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)和不穩定型心絞痛?？寡“逅幬锟深A防經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術中、術后血栓栓塞事件的發生,對于ACS和PCI術后患者,相關指南均推薦使用2種不同類型抗血小板藥物治療[1]?！都毙許T段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[2]中指出,應用阿司匹林+替格瑞洛或阿司匹林+氯吡格雷雙聯抗血小板藥物治療的反應性不同,患者的阿司匹林抵抗發生情況也存在較大差異,可能導致患者服藥5年內血栓栓塞事件復發率顯著升高。研究結果表明,部分患者在聯合應用阿司匹林與氯吡格雷后仍發生血栓栓塞事件,而替格瑞洛也能通過影響腺苷代謝導致患者發生血小板抑制、呼吸困難、心動過緩等不良反應[3]。在雙聯抗血小板藥物治療過程中,患者個體差異使抗血小板藥物的療效及安全性發生較大波動,血小板功能基因檢測能夠幫助醫師了解不同個體對抗血小板藥物治療的反應,提高療效及用藥穩定性[4]。影響阿司匹林抗血小板治療的因素較多,遺傳是重要的影響因素之一[5]。雖然大部分指南推薦替格瑞洛聯合阿司匹林作為一線用藥,但由于存在阿司匹林抵抗和替格瑞洛不良反應,在臨床實踐中醫師不一定采用該用藥方法。氯吡格雷為二線藥物,受基因因素影響較大。氯吡格雷降階梯治療時,患者基因檢測的必要性及用藥療程尚不明確。因此,本研究采用臨床指南研究與評估系統Ⅱ(AGREE Ⅱ)工具,對2010—2019年國內外公開發表的ACS患者抗血小板藥物治療相關臨床實踐指南進行方法學評價,為臨床合理用藥提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2010—2019年國內外公開發表的ACS患者抗血小板藥物治療指南及相關文獻為研究對象。納入標準:(1)2010—2019年出版的專家建議與共識或指南(統稱為指南),如果有更新則納入最后更新的版本;(2)題目、摘要或正文明確提及抗血小板藥物治療;(3)制定方法符合世界衛生組織要求。排除標準:(1)與本研究內容或方向無關的指南;(2)外文文獻;(3)整體篇幅過短或以摘要形式發布的指南。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略:計算機檢索的數據庫包括萬方數據庫(Wanfang Data)、中國知網(CNKI)、PubMed、美國國立指南數據庫(NGC)、維普數據庫(VIP)等。檢索年限為2010—2019年。中文檢索詞包括“冠狀動脈”“抗血小板”和“指南”等,英文檢索詞包括“Coronary”“Anti-platelet”和“Guide”等。手工檢索內容包括學會或者機構正式發布的臨床實踐指南或者相關書籍。

1.2.2 指南篩選與資料提取:根據納入標準與排除標準,由3名研究人員獨立篩選所閱讀文獻的標題、摘要和全文,指南的最后納入需3名研究人員共同協商并取得一致同意。指南及相關文獻提取信息包括標題、國家、出版年份、發起者、評價工具、推薦強度。

1.2.3 指南評價:使用AGREE Ⅱ對納入的指南進行系統評價,AGREE Ⅱ包括范圍和目的、制定的嚴謹性、應用性、參與人員、表達的清晰性以及編輯的獨立性等6個領域,包括23個條目。每個條目得分1～7 分,1分代表評分人員很不同意,7分代表很同意。各領域得分等于該領域中各條目分數的總和,并將評分標準化,以百分比表示,即各領域得分=(實際得分-最小可能得分)/(最大可能得分-最小可能得分)×100%。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 文獻檢索結果

檢索出相關文獻2 764篇,初步篩查得到38篇,進一步篩選整合得到10篇。其中,7篇為治療指南,3篇為專家建議與共識;10篇指南為PCI術后患者進行雙聯抗血小板藥物治療提供了推薦性意見;10篇指南提供了P2Y12受體抑制劑相關維持劑量、負荷劑量及注意事項等。文獻檢索流程見圖1;納入指南基本特征見表1。

表1 納入指南的基本特征

圖1 文獻檢索流程

2.2 指南的質量評價情況

2.2.1 評價者一致性分析:3名研究員運用AGREE Ⅱ軟件隨機抽取2篇指南,并對其進行預實驗評分,預實驗組的ICC及95%CI為0.89(0.72～0.92),說明研究員評分一致性較高;AGREE Ⅱ各領域和整體評價得分的ICC均>0.75;根據指南發表時間的不同,將10篇指南劃分為近期指南(2017—2019年發布的指南,n=5)與非近期指南(2010—2016年發布的指南,n=5),近期指南與非近期指南各領域和總體評價得分比較,差異均無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 AGREE Ⅱ各領域評分的ICC及近期指南、非近期指南得分比較

2.2.2 指南質量評價結果:所有臨床實踐指南的總體評價得分為(65.7±12.3)%;獲得最高分的領域是表達的清晰性,得分為(89.3±4.0)%,其次是范圍和目的,得分為(82.5±8.7)%;其他領域的得分均<80%,編輯的獨立性領域得分最低,為(54.8±12.3)%;得分低的還包括參與人員領域,得分為(67.5±15.3)%,見表3。

表3 各篇指南的AGREE Ⅱ評價結果(%)

2.3 指南推薦意見評價

2.3.1 抗血小板藥物治療中阿司匹林的推薦劑量:納入的10篇指南均提及,在術前負荷治療及術后12個月維持治療中,常規推薦阿司匹林與P2Y12受體抑制劑雙聯抗血小板治療;目標人群主要為ACS患者;無明顯阿司匹林禁忌證的ACS患者均可立即口服阿司匹林進行抗血小板治療。10篇指南均推薦入院盡快口服阿司匹林,常規推薦給予阿司匹林+氯吡格雷或阿司匹林+替格瑞洛雙聯抗血小板治療。區域、風俗習慣、飲食、記錄人員、實驗環境等因素均可導致推薦劑量不同;9篇指南規定阿司匹林負荷劑量不超過300 mg,3篇指南規定阿司匹林負荷劑量為150～300 mg;8篇指南規定阿司匹林維持劑量為75～100 mg,1日1次;1篇ACC/AHA制定的關于NSTEMI的指南中規定阿司匹林的負荷劑量為162～325 mg,維持劑量為81～325 mg,1日1次;1篇指南規定ACS患者的阿司匹林負荷劑量為100～300 mg。對于STEMI患者,指南普遍推薦給予患者負荷量較高的阿司匹林,劑量為300 mg。各篇指南規定的抗血小板治療中阿司匹林推薦劑量見表4。

表4 各篇指南規定的抗血小板治療中阿司匹林推薦劑量

2.3.2 P2Y12受體抑制劑的選擇與推薦:10篇指南均提到了P2Y12受體抑制劑的選擇與推薦,包括維持劑量、負荷劑量、用藥搭配、換藥原則、禁忌證等。10篇指南指出術后常用氯吡格雷推薦維持劑量為75 mg,1日1次,8篇指南推薦氯吡格雷負荷劑量為300～600 mg;10篇指南建議PCI術后的ACS患者雙聯抗血小板治療時,首選P2Y12受體抑制劑替格瑞洛。10篇指南推薦在首次給藥時應給予替格瑞洛的負荷劑量180 mg,維持劑量90 mg,1日2次;替格瑞洛與阿司匹林雙聯抗血小板治療至少持續12個月。對于中危、高危缺血的NSTEMI患者,無論初始治療是否給予氯吡格雷預處理,均推薦替格瑞洛。10篇指南對雙聯抗血小板的療程給予推薦,10篇指南推薦P2Y12受體抑制劑療程均為12個月。10篇指南均未推薦對患者進行常規CYP2C19基因型檢測。各篇指南中雙聯抗血小板藥物維持、負荷劑量及基因檢測情況見表5。

表5 各篇指南中雙聯抗血小板藥物維持、負荷劑量及基因檢測情況

3 討論

ACS是一種危害嚴重、猝死率高的多發疾病,規范ACS患者的用藥管理是降低死亡率、改善預后的關鍵,無論采取介入治療或藥物治療,抗血小板治療都是ACS疾病管理的基礎。雙聯抗血小板,即阿司匹林聯合P2Y12受體拮抗劑是ACS患者的標準治療方法。臨床實踐指南是降低臨床實踐與當前最佳證據之間差距的臨床決策工具,低質量的指南會誤導臨床工作者,而高質量的指南則能為臨床醫學工作者提供合理的臨床決策,可見指南的潛在價值由指南本身的質量決定。因此,本研究采用AGREE Ⅱ工具對2010—2019年國內外公開發表的ACS患者抗血小板藥物治療相關臨床實踐指南進行方法學評價,以期對指南進行規范,為臨床合理用藥提供理論依據。

本研究共納入10篇指南,預實驗組的ICC及95%CI為0.89(0.72～0.92),且AGREE Ⅱ各領域和整體評價得分的ICC均>0.75,提示3名研究員的評價有較高的一致性。納入的10篇指南總體質量較高,在范圍和目的、制定的嚴謹性、應用性、參與人員、表達的清晰性等5個領域的平均得分≥60%。只有編輯的獨立性領域得分較差,得分為(54.8±12.3)%,說明制定指南的方法學還需要逐步完善。在編輯的獨立性領域,制定指南的小組沒有足夠重視聲明贊助單位的觀點和披露小組成員的利益關系。如果未聲明有關的利益沖突,則推薦的治療建議可能受到多方利益影響,導致建議發生偏倚。因此,指南的制定還需要進一步規范。

10篇指南推薦患者術后進行抗凝治療聯合抗血小板治療,聯合應用P2Y12受體拮抗劑與阿司匹林。推薦PCI術后持續應用阿司匹林,3篇指南推薦行冠狀動脈旁路移植術患者在術前服用一定劑量的阿司匹林,若術前未服用則需術后服用;10篇指南指出在出院后仍需繼續服用阿司匹林,并提供較為全面的心血管康復計劃以及有證據的生活管理計劃。3篇指南提出三聯抗血小板治療的可能,但基于現有醫療機制和病例數據,短時間無法將其寫入指南。5篇指南提出基因與抗血小板藥物治療的聯系,4篇指南推薦口服普拉格雷負荷劑量為60 mg,維持劑量為10 mg,1日1次。

1篇指南推薦心源性腦卒中患者可單用抗血小板治療,非心源性腦卒中患者可選用氯吡格雷或阿司匹林治療,抗血小板藥物優于抗凝血藥,而高?；颊哂寐冗粮窭赘鼉?。在應用氯吡格雷治療時,氯吡格雷低反應性的缺血性腦卒中患者具有較高的缺血性事件發生率,提示氯吡格雷低反應性與缺血性腦血管事件發病密切相關[16]。

氯吡格雷在臨床上的應用十分廣泛,但其療效存在明顯的個體差異。研究結果表明,5%～30%的患者因對氯吡格雷無反應而耽誤治療,遺傳是其中重要的影響因素。CYP2C19是藥物活化過程中的關鍵酶,而氯吡格雷是一種前體藥物,經腸道吸收后,僅10%～15%通過CYP2C19酶代謝成為活性藥物[17]?？梢?包括CYP2C19的CYP系統,對氯吡格雷活化具有重要作用。CYP2C19功能缺陷(Lof)基因型雖然對心血管疾病有一定的影響作用,但單獨根據該基因型預測缺血事件的價值較有限,并且基因多態性導致的血小板反應性差異對臨床結果的影響還不確定,不推薦進行常規CYP2C19基因型檢測[18-19]。

本研究納入的指南均常規推薦ACS患者進行阿司匹林+氯吡格雷或阿司匹林+替格瑞洛雙聯抗血小板藥物治療,并推薦聯合用藥時間至少持續12個月。8篇指南指出阿司匹林藥效最佳維持劑量為75～100 mg,無特殊情況終身用藥。氯吡格雷具有抗血栓能力強、起效迅速的優點,10篇指南推薦預后常用氯吡格雷的維持劑量為75 mg,1日1次;8篇指南推薦負荷劑量為300～600 mg。替格瑞洛是一種新型、與血小板可逆性結合的口服活性藥,負荷劑量為180 mg,維持劑量為90 mg,1日2次。應用替格瑞洛患者的長期預后優于應用氯吡格雷的患者,《替格瑞洛臨床應用中國專家共識》[10]中指出,血栓事件發生率相對較高的ACS患者,如糖尿病、慢性腎臟病及復雜冠狀動脈病變患者,抗血小板藥物治療首選替格瑞洛,維持劑量為90 mg,1日2次,負荷劑量為180 mg,且與阿司匹林聯合應用至少12個月。

ACS患者的抗血小板藥物治療是一把“雙刃劍”,在減少血栓形成的同時也能使出血發生率升高。ACS患者使用抗血小板藥物可降低心腦血管不良事件發生率,但藥品不良反應的發生率較高,當2種不同類型抗血小板藥物聯合應用時,患者出血事件發生率顯著升高。在臨床實踐過程中,醫師迫切需要基因檢測技術協助診療,但現實技術及認知層面還有待精進。例如,需要根據不同患者對抗血小板藥物的“抵抗性”“反應性”的基因測序,來調整抗血小板藥物治療方案。