鉑基納米制劑平臺在醫學多模態成像中的應用

李賀瑩，高京丕，郭鵬山，何卿豪，林蔓萍，顧碩，李景華,*

1.河南科技大學醫學技術與工程學院，河南 洛陽 471003；2.海南醫學院急診創傷學院，海南 ?？?571199；*通信作者 李景華 anubiss1860@163.com

鉑基材料在腫瘤醫用治療方面具有非常廣泛且高效的應用，如鉑類金屬抗癌藥物順鉑類藥物，可以作為化療藥物損傷DNA以殺傷腫瘤細胞[1]。同時，這種化療藥物還可以調節免疫抑制環境，聯合免疫檢查點抑制劑協同治療腫瘤[2]。此外，鉑基材料還可以通過電動力治療、光動力治療、光熱治療消除癌性病變組織[3]。目前多數研究聯合2種或以上治療方法，對腫瘤進行多手段聯合治療，從而提高治療效果。在實現多手段聯合治療的同時，也可以通過多種模態成像技術協同對治療過程進行監控和實時示蹤，以期達到更好的診療效果。

多模態成像技術能夠實時監控和記錄腫瘤組織的病理特性，觀察腫瘤治療過程及治療狀態，在腫瘤的臨床診療中具有廣泛的應用前景[4]。因此，本研究發現鉑基納米制劑平臺可以作為多模態納米影像探針，改變醫學圖像的對比度并提高癌癥治療效果。本文擬基于鉑基納米制劑平臺的多模態成像引導癌癥治療在醫用開發和醫學研究中的應用進行綜述。

1 光聲成像（photoacoustic tomography，PA）/PT光熱成像（photothermal tomography，PT）/CT三模態成像

PA是一項具備光學成像中高選擇性和超聲成像中深穿透性雙重優點的新型醫學成像方法，目前主要用于淺表組織成像和小動物活體成像，是一種無創且低成本的成像方法[5]。CT是一種常用的醫學成像方法，具有深組織穿透和高分辨率的優點，它通過人體不同組織部位對X射線衰減能力的差異，定量測量組織的CT值從而檢測各種病變的發生[6]。由于金屬的存在會產生偽影，并且難以發現微小病灶，限制了CT檢查的準確性。PT借助具備光熱轉換能力的材料，將光能轉換成熱能，可通過實時監測腫瘤內溫度變化評估光熱治療的效果，但受到近紅外光穿透深度的限制，無法診斷和治療大型及深層腫瘤。

不同成像方法有其各自的優缺點，其關注點也有所側重，將PA/PT/CT 3種成像方法整合，可實現不同成像模式間的互補，提高診斷準確度，達到精準治療的要求?；诖?，研究人員相繼報道了CT/PT/PA三模態成像的造影劑，如二維鉑鉍（PtBi）納米板[7]、多功能納米平臺PDA-Pt-CD@RuFc[8]以及同一研究小組研發的PtBi-β-CD-Ce6納米平臺[9]和Au2Pt-PEG-Ce6納米制劑[10]。

Xie等[9]構建的PtBi-β-CD-Ce6納米制劑平臺首先合成PtBi納米酶，然后在其表面修飾β-CD及光敏劑Ce6（圖1A），實現了光熱治療和光動力治療的協同治療。如圖1B，PtBi納米酶可以發揮其過氧化氫酶活性，將腫瘤部位內源性過氧化氫轉化為氧氣，從而增加光動力治療過程中的氧源，同時光熱引起的血管舒張也可以增加氧氣的供給，大幅度提高了治療效果。由于高原子序數元素（鉑和鉍）的存在，該納米制劑可用于CT成像，將該制劑直接注射到實驗小鼠的病變部位，發現病變部位的CT信號較正常組織更強（圖1C），并且溫度明顯升高（圖1D），表明其在體內具備CT成像和PT的性能。由于PtBi具有廣泛的近紅外吸收能力，檢測其體內的PA成像性能。根據圖1E，在病變部位注射該納米制劑后，PA信號強度較周圍正常組織明顯增高。以上結果表明，鉑基納米制劑平臺是一種高效的CT/PT/PA三模態成像造影劑，可同時實現癌癥診斷和治療。

圖1 PtBi-β-CD-Ce6的制備及多模態成像圖。A：PtBi-β-CDCe6的制備流程；B：PtBi-β-CD-Ce6的聯合治療及其三模態成像示意圖；C：PtBi-β-CD-Ce6注射前后CT成像圖，注射后腫瘤部位CT信號明顯增強；D：光熱圖像，與注射生理鹽水組相比，溫度升高；E：PA圖像，與對照組相比，腫瘤部位光聲信號增強[9]。normal saline：生理鹽水；PtBi：鉑鉍納米酶

根據光聲信號、溫度及CT信號強度隨時間的變化，可推測腫瘤細胞對鉑基納米材料的攝取量，當信號強度最大時，表明納米材料已大量蓄積在腫瘤部位，是體內治療的最佳時間。同時，觀察溫度的變化可以推測光熱治療對腫瘤細胞熱消融的效果，以上均表明多模態成像技術可以監測治療效果，同時提高腫瘤治療效果。

2 PA/CT/熒光三模態成像

紅外二區熒光成像是目前新型成像的研究熱點之一[11]。隨著多模態成像引導癌癥治療的多功能納米平臺的開發，越來越多的新模態成像技術研究相繼報道，多功能納米結構AuNR-Pt@Ag2S用于體內腫瘤消融的同時，還用于CT/PA/近紅外二區熒光成像[12]。隨著時間的推移，該納米結構在病變組織內逐漸聚集，熒光信號強度也不斷增加（圖2A），表明腫瘤對鉑基納米制劑平臺具有較高的被動靶向攝取效率。PT基納米制劑平臺顯著增強腫瘤病灶部位CT和PA的高分辨率和深穿透力[13]，注射24 h后，腫瘤區域的CT和PA信號可以達到較高強度，且與熒光成像一致（圖2B、C），能夠很好地對腫瘤病灶部位進行成像標記，有助于后續治療的進一步實施。

圖2 AuNR-Pt@Ag2S的制備及多模態成像圖。A：紅外二區熒光成像，熒光信號隨時間逐漸增強；B：CT成像，CT值隨時間逐漸增大；C：PA，光聲信號逐漸升高；D：體外研究中小鼠各器官的熒光強度[12]。Lung：肺；Heart：心臟；Kidney：腎；Liver：肝；Tumor：腫瘤；Spleen：脾

You等[14]構建的納米制劑平臺ICG-PtMGs@HGd負載了近紅外有機染料吲哚菁綠，Morales-Conde等[15]構建了搭載ICG的鉑基診療納米載體，Yan等[16]制備的Fe3O4@PDA@Pt-PEG-Ce6納米平臺引入近紅外光敏劑Ce6[17]，均可作為理想的熒光成像試劑實現近紅外熒光成像，同時將光動力治療與光熱治療整合，以協同治療腫瘤。通過體外研究，分析各器官（心、肝、脾、肺、腎）的熒光強度（圖2D），可以檢測該制劑在生物體內的分布及其排泄方式，驗證其生物安全性，這種成像方式為治療的安全性和有效性提供了依據。

3 弛豫增強MRI

治療過程和效果通常需要利用體內醫學成像進行監測，以確定腫瘤病灶是否已被精確和完全定位。MRI與CT是現代醫學腫瘤診療中最常見的2種成像定位技術。MRI能觀察軟組織異常，而CT則更適用于骨相關疾病[18]。此外，CT和MRI均可以通過計算和評估腫瘤及附近區域造影劑的微循環灌注區分良、惡性腫瘤[19]。將CT和MRI技術同時應用到腫瘤治療平臺中，可以提高圖像對比度，并追蹤微小病灶。

目前MRI納米平臺大多螯合能夠減少橫向和縱向弛豫時間的T1和T2造影劑，如Fe3O4或Gd3+等。同時，聯合鉑基的CT成像能力，如Ma等[20]合成的鉑基修飾的納米材料NMOF545@Pt。在這個復合材料中，錳中心的卟啉有利于縮短縱向T1弛豫時間，可以獲得T1WI圖像，而鉑基的高原子序團簇作用可以減弱X射線穿透，提高CT圖像質量。此外，鉑基納米制劑平臺NMOF545@Pt還可以增強光聲效應。因此，通過NMOF545@Pt可以同時實現CT/MRI/PA三模態成像，從光學、電學、磁學3個角度提供更準確的腫瘤信息，區分腫瘤部位與周圍正常組織，為腫瘤的精準治療提供了很大的應用前景。

4 臨床轉化現狀與挑戰

目前，鉑基納米制劑平臺在臨床轉化應用中尚存在具體問題，主要包括：①安全性[21-22]。鉑基納米制劑在體內的分布、代謝和毒性方面尚未完全研究清楚，影響了其臨床應用。②臨床診斷應用[23-27]。PT、PA及熒光成像方式由于圖像邊緣模糊，無法用于診斷疾病，僅能作為輔助成像方法協助CT、MRI診斷。③生產和技術成本[28-29]。鉑基納米材料的制備和純化成本較高，同時多種成像技術結合需要相應的設備和人力成本，限制了其大規模應用和商業化生產。④標準化和規范化[30]。由于不同鉑基納米制劑的形態和功能不同，其多模態成像技術之間也存在差異，需要制訂一系列標準化生產、操作流程和不同成像技術的分析方法，以確保其臨床應用的安全性和有效性。

因此，需要對鉑基納米制劑平臺進一步開展研究和探索，以確定多模態成像技術在臨床上的最佳應用方法，促進其早日實現臨床廣泛應用。

5 總結與展望

綜上所述，鉑基納米制劑平臺可以作為多功能醫用多模態成像造影劑，能夠快速、實時在腫瘤診療過程中進行定位示蹤和在線監測，并能實時監控腫瘤治療過程，將診斷和治療功能相結合，從而提高腫瘤治療的安全性和實效性。相信隨著對鉑基納米制劑平臺多模態成像技術的進一步深入研究，更安全有效的協同診療一體化抗腫瘤臨床應用方案將會進一步提升腫瘤患者的臨床治療效果。