2型糖尿病Gd-EOB-DTPA增強MRI肝腎影像改變

孫昊洋, 張文玉, 張文龍

釓塞酸二鈉(gadoxetate disodium,Gd-EOB-DTPA)是肝膽特異性MRI對比劑,其特殊的化學基團(EOB)可被肝細胞膜上的有機陰離子轉運多肽(organic anion-transporting polypeptides,OATPs)介導進入肝細胞內[1],再通過多藥耐藥蛋白2排泄至膽道系統,從而在肝膽期完成肝細胞內外循環過程,此過程可以反映肝細胞的功能狀態[2]。根據這一特性Gd-EOB-DTPA廣泛應用于肝腫瘤的診斷、肝硬化患者的肝功能評價、肝臟術后肝功能衰竭的預測以及肝轉移瘤化療后并發癥的診斷等[3-6]。經肝膽途徑、腎臟途徑各排泄體內約50%的Gd-EOB-DTPA。

2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)在我國及世界范圍內的發病率逐年增高,我國老年人約30%罹患該病,已經成為公共健康安全領域的一項重大挑戰[7-9]。T2D可影響中樞神經系統等全身多個器官,還可抑制肝細胞OATPs的功能或表達[10],對肝功能造成一系列影響。目前對于T2D患者Gd-EOB-DTPA增強MRI肝腎改變的研究很少。本研究旨在探討T2D患者行Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查時肝腎影像的變化規律。

材料與方法

1.研究對象

回顧性搜集2021年3月-2023年1月因肝臟占位在本院行Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查的住院患者。病例納入標準:①肝腎功能正常;②患有T2D(觀察組)或未患有T2D(對照組);③年齡大于18歲。病例排除標準:①存在肝硬化、脂肪肝、病毒性肝炎、肝纖維化、肝多發占位(占位數≥5)等肝彌漫性病變;②有腎、膽囊或部分肝切除手術史;③存在門脈栓塞、膽系梗阻或泌尿系梗阻;④患者體型原因致掃描野內雙腎未完全顯示。參照上述納排標準,依據患者的既往史、入院后的肝腎功能等實驗室檢查、B超等影像檢查結果進行研究對象的篩選。最終82例患者納入本研究,其中男44例,女38例,年齡(58.13±11.34)歲。觀察組34例,對照組48例,搜集兩組患者的臨床資料,包括年齡、性別、入院診斷、糖尿病情況等。本研究經所在機構倫理委員會批準,免除研究對象知情同意。

2.檢查方法

MRI檢查采用Siemens MAGNETOM Skyra 3.0T磁共振掃描儀,選用18通道體部相控陣線圈,在注入對比劑前后使用快速動態增強成像序列采集T1WI及其他序列圖像。掃描參數:TR 3.97 ms,TE 1.29 ms,層厚6 mm,翻轉角9.0°,視野380 mm×320 mm,矩陣360×100%。使用高壓注射器注射對比劑Gd-EOB-DTPA(普美顯/Primovist,拜耳先靈藥業,德國),劑量0.025 mmoL/kg,流率1.0 mL/s,之后采用1.0 mL/s的流率推注25 mL生理鹽水。對比劑注射完畢后20～35 s行動脈早、中、晚期掃描,60 s行門靜脈期掃描,5 min行移行期掃描,20 min行肝膽期掃描,同時獲得肝、腎多期動態掃描圖像,掃描完成后將圖像數據上傳并進行評估。

3.影像分析

兩位放射科醫師(工作經驗分別為5年、12年)在對患者臨床信息不知情的前提下分別對影像資料進行評估,評估內容包括:①在工作站對患者肝臟的肝膽期圖像進行感興趣區(ROI)選取,每個ROI面積盡量大,并盡量遠離主要膽管、大血管及病灶;記錄ROI的信號強度(signal intensity,SI)。分別記錄肝左外葉、左內葉、右前葉、右后葉等四處SI,取平均值作為肝臟SI,記作SIL;②記錄平掃T1WI圖像肝門層面的雙側豎脊肌SI的平均值,記作SIM;③記錄肝膽期腎皮質、腎髓質的SI(腎皮髓質的分區以平掃圖像作為參考)。測量層面為腎門頭側、腎門、腎門足側三個層面,每個層面均記錄雙腎的腎皮質、腎髓質各一處的SI,取雙腎平均值作為腎皮質、腎髓質SI,腎皮質、髓質分別記作SIRc、SIRm。

分別計算肝膽期肝臟相對SI(relative SI in the liver,RL)、腎皮質相對SI(relative SI in the renal cortex,Rrc)、腎髓質相對SI(relative SI in the renal medulla,Rrm)、腎皮髓質SI的相對差異(relative differences in SI between renal cortex and medulla,Rc-m)。RL、Rrc、Rrm、Rc-m的計算公式為:RL=SIL/SIM;Rrc=SIRc/SIM;Rrm=SIRm/SIM;Rc-m=(SIRc-SIRm)/SIM。

4.統計學分析

采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料以均數±標準差表示,采用獨立樣本t檢驗進行組間比較;偏態分布的計量資料以中位數(四分位數間距)表示,采用Mann-WhitneyU檢驗進行組間比較。兩組性別的比較采用χ2檢驗。若RL、Rrc、Rrm、Rc-m中存在組間差異有統計學意義的變量(即陽性變量),則采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評價陽性變量鑒別診斷T2D的效能。采用組內相關系數(intraclass correlation coefficient,ICC)評估兩位醫師間陽性變量數值的一致性。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.臨床資料

觀察組患者34例,其T2D病程為6個月～17年,其中29例接受口服藥物(如二甲雙胍)治療,5例采用皮下注射胰島素治療。觀察組的隨機血糖<11.1 mmol/L,糖化血紅蛋白(HbA1c)≤7.1%,無糖尿病足等嚴重糖尿病并發癥發生。對照組患者48例。兩組患者的年齡、性別、體質指數、肝臟原發腫瘤情況見表1,兩組患者的年齡、性別、體質指數差異均無統計學意義(P均>0.05)。

表1 兩組患者的一般資料及肝臟原發腫瘤情況

2.影像分析結果

觀察組的RL、Rc-m均較對照組降低,差異有統計學意義(P<0.05),兩組的Rrc、Rrm差異均無統計學意義(P>0.05,表2,圖1、2)。

表2 兩組間RL、Rrc、Rrm、Rc-m比較

圖1 直腸癌肝轉移(對照組)患者,男,59歲。圓圈表示模擬測量肝右后葉、腎皮質、腎髓質、豎脊肌的信號強度。腎皮質和腎髓質可以較清晰地區分,左腎較明顯(箭),說明其腎皮髓質信號強度差異較大。 圖2 胃癌肝轉移(觀察組)患者,男,55歲。與圖1患者相比,該患者的腎皮、髓質分界不清(箭),說明其腎皮髓質信號強度差異較小。

ROC曲線分析結果顯示,RL和Rc-m均可用于鑒別T2D(P<0.05)。RL和Rc-m的ROC曲線下面積(area under curve,AUC)分別為0.78(95% CI:0.67～0.88)和0.72(95% CI:0.61～0.84)最佳界值分別為2.89和0.14,診斷敏感度分別為77.10%和64.60%,特異度分別為70.60%和79.40%(表3、圖3)。

圖3 RL和Rc-m鑒別T2D的ROC曲線。

表3 RL和Rc-m的ROC曲線分析結果

RL和Rc-m的觀察者間一致性均較好,RL和Rc-m的ICC分別為0.91(95% CI:0.87～0.94)和0.89(95% CI:0.83～0.93)。

討 論

T2D是我國患病率非常高的常見病之一,其對肝細胞OATPs的抑制作用以及對Gd-EOB-DTPA增強MRI肝腎圖像的影響目前研究很少。而Gd-EOB-DTPA增強MRI對于肝臟腫瘤的診斷起著非常重要的作用。本研究證實了T2D患者Gd-EOB-DTPA增強MRI的肝臟和腎臟圖像均發生了改變:在肝膽期,觀察組肝臟相對SI (RL)、腎皮髓質SI的相對差異(Rc-m)均低于對照組。在一定前提下,以上兩項指標可能有助于T2D的鑒別診斷。

Gd-EOB-DTPA增強MRI在國內外已廣泛應用于肝臟檢查。然而許多研究發現,某些疾病如慢性肝病、非酒精性脂肪性肝病、肝纖維化等會降低肝臟SI[11,12];一些食物或藥物可以抑制肝細胞中OATPs的功能或表達,導致Gd-EOB-DTPA進入肝細胞的量減少[13,14]。Shuboni-Mulligan等[10]利用小鼠模型發現T2D也可以阻斷OATPs的功能或表達,從而降低肝膽期的肝臟SI。在本研究中,排除了上述肝臟病變的干擾。為了避免肝臟占位性病變(如肝細胞癌、肝臟轉移瘤)對研究結果的影響,所選研究對象的肝臟占位個數不超過5個,且患者肝功能指標正常;在選取ROI時,兩位醫師均盡量選擇遠離肝臟病變的正常肝實質。RL表示肝膽期肝臟的相對SI,觀察組RL的降低表明肝細胞的OATPs受到T2D的抑制,進入肝細胞的Gd-EOB-DTPA減少(經肝臟途徑排泄的Gd-EOB-DTPA減少),這與之前的T2D小鼠模型的結果相同。觀察組RL的降低與Kumasaka等[15]的研究結果近似,但與他的研究相比,本研究觀察組T2D的病情更輕(HbA1c ≤7.1%;無T2D嚴重并發癥且絕大部分患者僅需口服藥物治療T2D),這說明較早期的T2D就可對OATPs造成影響。肝膽期肝臟背景信號強度的降低可能對肝細胞肝癌等疾病的診斷產生不利影響。

腎臟排泄途徑占體內Gd-EOB-DTPA排泄量的50%左右,與肝臟途徑相互代償,一方的排泄量減少可導致另一方的排泄量代償性增大[16]。本研究首次以半定量的方法探討了T2D對腎臟肝膽期圖像的影響。腎小球主要位于腎皮質,起到對Gd-EOB-DTPA的濾過作用;腎小管主要位于腎髓質,其對Gd-EOB-DTPA無重吸收作用。反映腎皮質、腎髓質相對SI的指標(Rrc、Rrm)兩組間差異無統計學意義,可能是因為T2D患者肝臟途徑排泄Gd-EOB-DPTA的量雖有減少,但程度較輕,而腎臟代償性增加的排泄量有限,尚不足以導致Rrc、Rrm兩組間的差異出現統計學意義;但T2D患者肝膽期腎皮髓質SI的相對差異(Rc-m)較對照組降低,提示肝膽期腎皮質與腎髓質SI的差值縮小,反映在圖像上表現為觀察組腎皮質、髓質的分界不清。說明在體現T2D改變腎臟影像方面,Rc-m較前述單獨反映腎皮質或腎髓質的指標更敏感。本研究中T2D患者的腎功能正常,但其肝膽期腎臟圖像發生改變,另一個原因可能是因為T2D可引起腎臟微結構的亞臨床改變,而此時患者的腎功能指標(如腎小球濾過率、血肌酐、尿素氮、尿酸、尿β2微球蛋白等)尚正常[17,18]。有多項研究發現在T2D患者檢測到蛋白尿之前或者尿微量白蛋白與肌酐比值正常時,腎皮質和腎髓質就會出現不同程度的水分子擴散受限及灌注過度,腎髓質可出現缺氧改變[19,20]。本研究中T2D患者Rc-m的降低或許反映了腎皮、髓質某種微結構或功能的亞臨床改變。

ROC曲線分析結果顯示,RL和Rc-m可能有助于T2D的鑒別診斷,前提是要排除前文提到的肝臟彌漫性病變等影響肝細胞攝取Gd-EOB-DTPA的情況。本研究中兩位醫師間RL和Rc-m的一致性較高,與國外研究結果相近[21]。Rc-m的ICC略低于RL,推測原因是Rc-m的計算需要測量腎皮質和腎髓質的ROI,這兩個位置的ROI面積遠小于肝臟ROI,ROI過小會造成較大的測量誤差。

本研究存在以下局限性:①未排除原發惡性腫瘤對結果的潛在影響,但在測量肝腎ROI時避開了病灶,這可以盡量減少原發病的影響;②因樣本量相對較少,且觀察組T2D的病情程度近似(如HbA1c≤7.1%,大多數患者僅需口服藥物治療T2D,隨機血糖<11.1 mmol/L),故觀察組未根據糖尿病嚴重程度進行進一步分類。在未來的研究中,擴大樣本量可以解決上述問題,也可以結合更先進的功能性磁共振檢查技術,如定量磁敏感圖技術、多模態磁共振成像技術、磁共振擴散峰度成像以及動脈自旋標記技術對T2D患者的腎臟早期改變進行進一步研究[22-25],并且可以結合T2D小鼠模型對腎臟Gd-EOB-DTPA增強MRI各期的影像改變進行深入研究。

綜上所述,本研究證實了T2D可抑制肝細胞攝取Gd-EOB-DTPA,降低肝膽期肝臟相對信號強度,并影響腎皮質、腎髓質的信號強度。RL和Rc-m可以反映T2D患者肝臟、腎臟圖像的改變,其可重復性較好,可能對T2D的鑒別診斷有一定幫助。