注射用鹽酸蘭地洛爾藥物利用評價標準的建立與應用

于文雯,常 瑜,馮 丹,李清霞,張 琳*

0 引言

腎上腺素β受體阻滯劑是一種應用廣泛的心血管疾病治療藥物,在高血壓、心律失常、心力衰竭等疾病的治療中發揮重要作用[1-3]。研究表明,β受體阻滯劑具有交感神經抑制和心臟保護作用,可提高心力衰竭和心肌梗死患者的生存率,也可有效減少心絞痛患者心絞痛的發作次數[4-6]。

藥物利用評價(Drug use evaluation,DUE)最先在美國被提出并應用,是指參照相關資料制定藥物合理使用標準,對藥物在使用過程中適應證的合理性、用法用量、治療效果等方面進行合理性評價,并進行適當的干預和糾正[7]。蘭地洛爾最初于2002年在日本上市,2020年在我國批準上市,由于國內上市時間較短,許多臨床醫師對蘭地洛爾缺乏認識,且用藥案例和經驗相對缺乏,容易出現用藥不合理和不規范的情況。注射用鹽酸蘭地洛爾于2022年11月在青島阜外心血管病醫院引進使用,由于目前國內對注射用鹽酸蘭地洛爾臨床合理性應用評價研究較少,因而我們制訂了注射用鹽酸蘭地洛爾DUE標準,并根據此標準對我院臨床使用的注射用鹽酸蘭地洛爾的處方進行點評和分析,旨在為我院臨床合理應用注射用鹽酸蘭地洛爾提供參考,并促進臨床合理用藥。

1 研究方法

1.1 注射用鹽酸蘭地洛爾DUE標準的制定 以國內外注射用鹽酸蘭地洛爾說明書為基礎,參考2021年《蘭地洛爾臨床應用中國專家共識》[8]、《抗心律失常藥物臨床應用中國專家共識》[9]及國外相關文獻[10-12],廣泛征求我院心內科及心外科專家的意見,制訂注射用鹽酸蘭地洛爾DUE標準,包括用藥指征、用藥過程及用藥結果3個方面[13]。

1.1.1 用藥指征 (1)適應證:①手術時發生的快速心律失常的緊急治療:心房纖顫、心房撲動、竇性心動過速;②手術后循環功能動態監護時發生的快速心律失常的緊急治療:心房纖顫、心房撲動、竇性心動過速;③心功能不全患者快速心律失常的治療:心房纖顫、心房撲動;④難治性和緊急致命性心律失常的治療,室性心動過速、室顫;⑤與膿毒癥相關的快速心律失常,房顫、房撲以及竇性心動過速;⑥兒童心功能不全患者的室上性心動過速、心房顫動、心房撲動。(2)禁忌證:心源性休克患者;糖尿病酮癥、代謝性酸中毒患者;Ⅱ級以上房室傳導阻滯、病態竇房結綜合征等過緩型心律失?；颊?肺動脈高壓引起的右心功能不全;未經治療的嗜鉻細胞瘤患者;對本品成分有既往過敏史者。

1.1.2 用藥過程 (1)配置方法:50 mg/瓶,用5 ml以上的生理鹽水溶解;若靜滴濃度為10 mg/ml以上,會使皮膚發生局部反應或壞死。給藥途徑:本品只能靜脈輸注給藥,不可采用其他給藥途徑。(2)用法用量:①手術過程中發生快速心律失常(心房纖顫、心房撲動和竇性心動過速)的緊急治療:以125 μg/(kg·min)負荷,以10～40 μg/(kg·min)維持;②手術后循環功能動態監護時發生快速心律失常(心房纖顫、心房撲動和竇性心動過速)的緊急治療:以60 μg/(kg·min)負荷,以10～40 μg/(kg·min)維持;③心功能不全患者發生快速心律失常心房纖顫、心房撲動的治療:成人及兒童1～10 μg/(kg·min);④難治性和緊急致命心律失常:室顫、血流動力學不穩定的室性心動過速,1～10 μg/(kg·min),最大劑量增加至40 μg/(kg·min);⑤與膿毒癥相關的快速性心律失常:房顫、房撲和竇性心動過速,1～20 μg/(kg·min)。(3)不同體重患者靜脈持續給藥速度。根據用法用量,總結出不同體重患者靜脈持續給藥速度表(表1,配置方法為蘭地洛爾150 mg加入到50 ml生理鹽水中),便于臨床快速確定給藥劑量和給藥速率。心功能不全患者,推薦劑量為1～10 μg/(kg·min),無心功能障礙患者,推薦劑量為10～40 μg/(kg·min)。(4)治療過程監測:病歷中記錄了藥物使用前后心率及血壓。(5)藥物相互作用:合并用藥注意事項見表2。

表1 注射用鹽酸蘭地洛爾不同體重患者靜脈持續給藥速度表(ml/h)

1.1.3 用藥結果 (1)臨床療效:房顫、房撲及竇性心動過速患者的快心室率降低,心慌、憋氣減輕,心功能改善。(2)不良反應:使用過程中最容易出現的不良反應為低血壓(發生率1%～10%),其他還有可能發生的不良反應(發生率<1%)有心動過緩、ST段下降、肺動脈壓升高、氣喘、低氧血癥、休克、心跳驟停、竇房結停搏、重度心動過緩等。

1.2 注射用鹽酸蘭地洛爾DUE標準的應用 我院臨床藥師對2023年1-6月使用注射用鹽酸蘭地洛爾的所有住院患者,調取其病歷(共100份),按照住院醫囑專項點評辦法及以上制定的注射用鹽酸蘭地洛爾DUE標準,對蘭地洛爾的使用情況進行點評及統計分析。

2 結果

2.1 注射用鹽酸蘭地洛爾使用科室分布 注射用鹽酸蘭地洛爾使用排名前三位的科室分別為心內科(50例,50.0%)、心外科(28例,28.0%)和CCU(16例,16.0%),見表3。

表3 注射用鹽酸蘭地洛爾使用科室排名

2.2 注射用鹽酸蘭地洛爾DUE評價結果 100例患者在使用注射用鹽酸蘭地洛爾過程中(表4),溶媒選擇、溶媒體積、給藥途徑均合理,無相關禁忌證。不符合DUE標準的主要體現在用法用量不合理(15例,15.0%)、適應證不合理(11例,11.0%)、臨床療效不佳(使用后心率未降低,28例,28.0%)、發生不良反應(2例,2%)、無使用前后血壓和心率記錄(1例,1%)。此外,有36例患者在聯合用藥過程中使用了與蘭地洛爾有相互作用的藥物。

表4 注射用鹽酸蘭地洛爾DUE評價結果

3 討論

心律失常具有發病不規律、病情可輕可重、可發生于任何年齡段和任何人群的特點,重者需要緊急治療,就地搶救,而藥物治療是心律失常最基本的治療手段[9,14]。房顫/房撲伴有快心室率需要迅速治療,而β受體阻滯劑通常是控制心室率的首選藥物[8]。其中,超短效β受體阻滯劑(艾司洛爾、蘭地洛爾)具有起效快、代謝快、停藥后β受體阻滯作用消失快的特點,在心律失常,尤其是手術過程中和手術后突發的快速心律失常的緊急治療中發揮重要且不可替代的作用[15-16]。與艾司洛爾相比,蘭地洛爾具有對心臟β1受體選擇性更高、起效更快、心臟抑制作用更弱、低血壓發生率更低的優點(見表5)。蘭地洛爾對心臟β1受體的阻滯作用約為β2受體的255倍,對β1受體的高選擇性使其可作為心衰患者治療心律失常的一線藥物,同時也是心臟手術圍手術期心動過速治療的最佳選擇[8]。研究發現,蘭地洛爾可以抑制交感神經活性,減慢房室傳導,抑制由兒茶酚胺引起的心博數增加,從而改善快速心律失常,可使房顫/房撲、竇性心動過速的心室率減慢,且對心臟的負性肌力作用較小,低血壓副反應發生率較低[17-19]。艾司洛爾由于負性肌力、低血壓等副作用發生率較高,臨床應用受限,尤其對于血流動力學不穩定的患者及心衰患者,蘭地洛爾可能會是更好的選擇[20]。

表5 艾司洛爾與蘭地洛爾作用特點比較

我院是一家以治療心血管疾病為主的特色?？漆t院,心律失?；颊邤盗慷?、基數大,抗心律失常藥物應用頻率高、范圍廣,因此,規范我院抗心律失常藥物的應用具有非常重要的意義。本研究根據制定的注射用鹽酸蘭地洛爾DUE標準,對我院100例患者使用注射用鹽酸蘭地洛爾的醫囑進行點評。研究結果顯示,注射用鹽酸蘭地洛爾使用排名前三位的科室為心內科、心外科、CCU,符合注射用鹽酸蘭地洛爾適應證的使用科室分布范圍,主要包括快心室率的房顫、房撲及竇性心動過速患者。由于注射用鹽酸蘭地洛爾只能用5 ml以上的生理鹽水溶解,且只能靜脈輸注給藥,溶媒選擇和給藥途徑單一,因而溶媒的選擇和體積及給藥途徑指標達標率為100%。我院醫師目前在注射用鹽酸蘭地洛爾使用過程中均做到無禁忌證用藥,但出現了11例適應證不適宜,其中9例并非房顫、房撲患者,且心率也未達到竇性心動過速標準,2例為單純心絞痛。分析其主要原因可能是由于醫師對蘭地洛爾的適應證了解不全面,與其他中長效β受體阻滯劑的用法相混淆;此外,有的外科醫師將蘭地洛爾用于預防或控制心室率的治療,此用法未在說明書和共識中提及[10],但在國外文獻中有相關使用報道[21]。用藥不規范還體現在用法用量不合理,由于目前國內注射用鹽酸蘭地洛爾說明書尚未批準“難治性和緊急致命性心律失常的治療,室性心動過速、室顫”這一適應證,且缺乏用藥經驗和案例,因此,對于該適應證的治療,有的醫師用法用量比較保守,對于心功能正?；颊?有的醫師仍然采用1～10 μg/(kg·min)的給藥劑量,可能出現因治療劑量不足而導致治療效果不佳的情況。藥師查閱文獻并廣泛聽取心內科、心外科專家建議,收集臨床用藥經驗,確定了給藥劑量和給藥速率,即心功能不全患者,推薦劑量為1～10 μg/(kg·min),無心功能障礙患者,推薦劑量為10～40 μg/(kg·min)。

本研究顯示,100例使用注射用鹽酸蘭地洛爾的病歷中,臨床療效不佳的比例為28.0%。部分臨床醫師反映,蘭地洛爾降低心室率的治療效果不如艾司洛爾。藥師查閱病歷,統計了100例患者蘭地洛爾的使用劑量和治療周期,分析其主要原因:①蘭地洛爾作為剛剛在國內上市不久的新藥,臨床醫師對其了解不夠,用藥經驗較少,用藥劑量較為保守,28例使用后心率未降低的病歷用藥劑量大多為1～2 μg/(kg·min),而蘭地洛爾最大維持劑量為40 μg/(kg·min),臨床用藥未達到有效治療劑量可能是蘭地洛爾用藥效果不佳的原因之一;②有的臨床醫師在使用小劑量蘭地洛爾而心率未降低時,未增大劑量或延長治療周期,而換用艾司洛爾或繼續小劑量給藥,從而可能導致未達到最佳的治療效果。

用藥過程中2例患者出現低血壓(血壓低于90/60 mmHg),均為一過性低血壓,停藥后血壓恢復正常。此外,有36例患者在使用蘭地洛爾期間使用了其他可能存在相互作用的藥物,占比較高,提示臨床醫師在此類情況下使用蘭地洛爾時,應根據患者個體情況減少劑量或慎重用藥。

DUE是對臨床用藥合理性進行監控、評價并促進臨床合理用藥的有效方法之一[7]。本研究通過廣泛查閱文獻并綜合我院臨床專家意見,制定了注射用鹽酸蘭地洛爾DUE標準,并綜合國外說明書,添加了難治性心律失常等適應證及其用法用量,制作了不同體重患者靜脈持續給藥速度表,便于臨床快速確定給藥劑量和速率。在此基礎上,對我院臨床使用蘭地洛爾的醫囑進行點評及統計分析,總結了在蘭地洛爾臨床用藥過程中不規范、不合理的問題并分析原因,反饋給臨床并進行適當干預。在對注射用鹽酸蘭地洛爾的臨床使用干預和糾正后,將對蘭地洛爾的使用情況進行再評價,并不斷修改和完善DUE標準,以期更好地服務于臨床,促進合理用藥。