重癥腺病毒肺炎患兒血清IL-6R和MYD88水平與患兒預后的關系

王 蘭,劉 佳,于雅彬,李 英,于 欣,蔡永艷,馬 娜,閻志新

1.滄州市中心醫院兒科,河北滄州 061000;2.滄州市中心血站獻血服務部,河北滄州 061000

腺病毒是一種能夠引起兒童肺炎發生的病毒。腺病毒肺炎多發生于5歲以下幼兒。幼兒機體體液免疫系統未完全發育成熟,更易發生重癥腺病毒肺炎。其病程長,病情重,容易累及機體其他系統,并發癥較多,會導致患兒多器官功能衰竭,甚至致死、致殘[1-2]。因此,尋找與重癥腺病毒肺炎有關的生物指標來預測患兒預后,可為臨床優化治療方案提供參考。重癥腺病毒肺炎的發病機制尚不明確,但有研究發現其可能與炎癥因子介導的炎癥反應有關[3],白細胞介素-6受體(IL-6R)是由相對分子質量為80×103的白細胞介素-6(IL-6)結合蛋白以及相對分子質量為130×103的信號傳導蛋白組成,有研究發現其參與嬰兒肺炎的發生、發展[4]。髓樣分化因子88(MYD88)是Toll家族的一員,主要分布于各種組織細胞中,其表達升高會促進炎癥反應,有研究發現MYD88在重癥支原體肺炎中發揮作用[5]。雖然既往已經有研究探討了IL-6R和MYD88與肺炎的關系[4-5],但二者在重癥腺病毒肺炎中的研究鮮有報道。因此,本研究主要探討重癥腺病毒肺炎患兒血清IL-6R和MYD88水平與患兒預后的關系,以期為評估重癥腺病毒肺炎患兒預后提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 將滄州市中心醫院2020年6月至2022年6月收治的腺病毒肺炎患兒146例納入研究,其中男83例、女63例,年齡1～12歲。根據患兒的病情嚴重程度分為非重癥組(50例)和重癥組(96例)。納入標準:(1)入選患兒符合《小兒肺炎臨床診療》中腺病毒肺炎的診斷標準[6];(2)經影像學檢查最后確診為肺炎,經過肺泡灌洗液高通量基因檢測證實均為腺病毒感染;(3)重癥腺病毒肺炎患兒符合相關診斷標準[7],主要表現為拒食,缺水征胸腔積液,意識出現障礙,呼吸頻率加快并且呼吸困難等;(4)患兒臨床資料完整。排除標準:(1)合并其他病原菌感染引起的肺炎、肺結核等;(2)既往有免疫和血液系統疾病史;(3)心、肝、腎功能異常者;(4)近一個月內有激素、免疫球蛋白治療史?；純罕O護人均對本研究知情同意并簽署知情同意書。本研究經醫院倫理委員會批準(批號:2020-04-98)。

1.2方法

1.2.1血清IL-6R和MYD88水平的檢測以及臨床資料收集 采集患兒入院時外周靜脈血2 mL,離心(3 500 r/min,20 min),取上清液置于-80 ℃冰箱保存待檢。血清IL-6R和MYD88水平檢測采用酶聯免疫吸附法(ELISA),相應的ELISA檢測試劑盒購自武漢伊萊瑞特公司和武漢菲恩公司(貨號分別為:E-EL-H0192c和FNab09835),嚴格按照試劑盒說明書進行檢測。收集重癥組患兒年齡、性別、病程、發病季節、電解質紊亂、神經、消化以及循環系統并發癥、肺不張、肺部實變、白細胞計數(WBC)、C反應蛋白(CRP)以及血小板計數(PLT)等臨床資料。

1.2.2器官功能和肺損傷的評估 序貫器官功能衰竭(SOFA)評分主要基于機體心血管、凝血、腎臟、神經、呼吸、肝臟系統的6個參數來反映患兒的器官功能,每項為0～4分,得分越高說明器官功能障礙越嚴重[8]。Murray肺損傷評分主要是根據機體的低氧血癥、肺順應性等4個參數來進行評定,各參數為0～4分,參數評分之和與參數數目之比為Murray肺損傷評分,分數越高患兒肺損傷越嚴重。

1.2.3重癥腺病毒肺炎患兒預后評估 患兒預后主要根據患兒出院時的病情來進行評估[9]?；純喊l熱、咳嗽等癥狀及肺部啰音等體征消失,經過胸部影像學檢查病灶被完全吸收則為治愈;患兒癥狀和體征均得到明顯改善,病灶被明顯吸收為臨床好轉。治愈及臨床好轉說明患兒預后良好。若患兒癥狀和體征未得到改善,影像學檢查無變化則為未愈。出現未愈以及死亡則為預后不良。

2 結 果

2.1兩組間血清IL-6R、MYD88水平,SOFA評分、Murray肺損傷評分比較 重癥組血清IL-6R、MYD88水平,SOFA評分、Murray肺損傷評分均高于非重癥組(P<0.05),見表1。

表1 重癥組和非重癥組血清IL-6R、MYD88水平及SOFA評分、Murray肺損傷評分比較

2.2不同預后重癥腺病毒肺炎患兒臨床資料比較 根據1.2.3中的標準將重癥腺病毒肺炎患兒分為預后良好組(63例)及預后不良組(33例)。預后不良組WBC>10×109/L、CRP≥8 mg/L及PLT≥10×109/L患兒比例高于預后良好組(P<0.05),其他臨床指標比較差異均無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 不同預后重癥腺病毒肺炎患兒臨床資料的比較[n(%)或n/n或

2.3不同預后重癥腺病毒肺炎患兒血清IL-6R、MYD88水平及SOFA評分、Murray肺損傷評分比較 預后不良組IL-6R和MYD88水平及SOFA評分、Murray肺損傷評分均高于預后良好組(P<0.05),見表3。

表3 不同預后重癥腺病毒肺炎患兒血清IL-6R、MYD88水平及SOFA評分、Murray肺損傷評分比較

2.4重癥腺病毒肺炎患兒血清IL-6R、MYD88水平及二者與SOFA評分、Murray肺損傷評分、WBC、CRP、PLT的相關性 血清IL-6R和MYD88呈正相關(P<0.05)。血清IL-6R、MYD88均與SOFA評分、Murray肺損傷評分、WBC、CRP以及PLT呈正相關(P<0.05)。見表4。

表4 重癥腺病毒肺炎患兒血清IL-6R、MYD88以及二者與SOFA評分、Murray肺損傷評分、WBC、CRP以及PLT的相關性

2.5Logistic回歸分析重癥腺病毒肺炎患兒預后的影響因素 以重癥腺病毒肺炎患兒是否發生不良預后作為因變量(是=1,否=0),以IL-6R、MYD88、SOFA評分、Murray肺損傷評分、WBC、CRP及PLT為自變量。IL-6R、MYD88、SOFA評分、Murray肺損傷評分的賦值為實測值;WBC>10×109/L=1,≤10×109/L=0;CRP≥8 mg/L=1,<8 mg/L=0;PLT≥10×109/L=1,<10×109/L=0。經Logistic回歸分析,IL-6R、MYD88升高是影響重癥腺病毒肺炎患兒預后的危險因素(P<0.05)。見表5。

表5 Logistic回歸分析重癥腺病毒肺炎患兒預后的影響因素

2.6血清IL-6R、MYD88水平對重癥腺病毒肺炎患兒預后的預測價值 經ROC曲線分析,血清IL-6R預測重癥腺病毒肺炎患兒預后的曲線下面積(AUC)為0.825(95%CI：0.741～0.909),截斷值為401.246 ng/L,靈敏度為71.57%,特異度為84.67%。血清MYD88預測重癥腺病毒肺炎患兒預后的AUC為0.861(95%CI：0.783～0.940),截斷值為11.351 pg/mL,靈敏度為78.35%,特異度為81.35%。二者聯合預測重癥腺病毒肺炎患兒預后的AUC為0.978(95%CI：0.957～1.000),靈敏度為86.31%,特異度為79.63%。二者聯合優于IL-6R、MYD88各自單獨預測的效能(Z聯合 vs. IL-6R=3.447、Z聯合 vs. MYD88=3.688,P<0.05),見圖1。

圖1 ROC曲線分析血清IL-6R、MYD88水平對重癥腺病毒肺炎患兒預后的預測價值

3 討 論

腺病毒最初是在人腺樣體細胞中分離出來的DNA病毒,會導致嬰幼兒出現致死性肺炎[10-11]。腺病毒肺炎的發病機制尚未明確,現代醫學認為其可能與機體炎癥、免疫等有關[12-13],人體感染腺病毒會激發炎癥反應,使淋巴細胞亞群和細胞因子產生異常,從而引發全身炎癥反應綜合征[14]。因此,評估患兒病情和預后,及早進行相應干預,可以降低患兒的病死率。

IL-6為炎癥因子,主要由單核巨噬、T淋巴以及成纖維細胞產生,參與多種疾病的發展過程,其生物活性由IL-6R來介導[15-16]。IL-6R可與IL-6、pg130結合,形成一種高親和力復合物,以此激活不同信號轉導通路,維持和調節機體免疫、細胞生長等生物學過程[17]。有研究發現,IL-6R參與新型冠狀病毒肺炎相關急性呼吸窘迫綜合征的發展[18]。IL-6R可能是治療新型冠狀病毒肺炎的潛在靶點[19]。還有研究發現肺炎嬰兒血清中IL-6R水平顯著升高,可誘導細胞凋亡和炎癥的發生[4]。本研究發現,重癥組患兒血清IL-6R水平顯著升高,而且預后不良組IL-6R水平升高,提示IL-6R參與腺病毒肺炎的發生、發展,推測IL-6R可能通過與IL-6結合,活化細胞質內激酶,進行信號傳導,誘導炎癥的發生,影響患兒預后。

MYD88是一種重要的信號傳導分子,是機體中比較經典的促炎信號傳導途徑[20-21],其是Toll樣受體信號通路中的關鍵接頭分子。在靜息時,MYD88以結合蛋白的形式存在于免疫細胞中,機體發生炎癥病變時,可從結合蛋白中分離出來,其羧基端被激活,從而引發肺部炎癥,誘導炎癥小體的表達[22-23]。MYD88主要分布在肝、脾、腎等組織以及免疫細胞中,能夠影響機體防御蛋白和細胞因子的轉錄和表達,以此調節機體的免疫炎癥反應[24]。MYD88還可以調控化學趨化和炎癥因子的釋放,其表達失調,可加劇肺泡上皮細胞凋亡,破壞細胞完整性[25]。本研究發現,重癥組血清MYD88水平顯著升高,而且預后不良組MYD88水平顯著升高,提示MYD88參與腺病毒肺炎的進展,推測MYD88在炎癥和免疫調節中起重要作用,通過影響趨化因子和炎癥因子的表達,加速患者病情惡化。經相關性分析,血清IL-6R和MYD88呈正相關,說明二者可以共同參與調節重癥腺病毒肺炎的發展。

機體發生腺病毒感染能誘發炎癥因子的大量釋放和激活,導致免疫系統紊亂。本研究發現預后不良組WBC>10×109/L、CRP≥8 mg/L以及PLT≥10×109/L患兒比例顯著增加,說明重癥腺病毒肺炎預后不良患兒體內有較強的炎癥反應。SOFA評分和Murray肺損傷評分在評估患者預后時有較高的價值。本研究發現重癥組、預后不良組SOFA評分和Murray肺損傷評分顯著升高,進一步分析發現,血清IL-6R和MYD88均與SOFA評分、Murray肺損傷評分、WBC、CRP、PLT呈正相關,說明二者可以反映患者病情嚴重程度,可能通過影響機體炎癥反應從而加重肺損傷。經Logistic回歸分析,IL-6R、MYD88升高是影響重癥腺病毒肺炎患兒預后的危險因素。經ROC曲線分析,血清IL-6R和MYD88聯合預測重癥腺病毒肺炎患兒預后的AUC優于各自單獨預測,說明二者聯合可以更好地預測重癥腺病毒肺炎患兒預后,為評估患兒預后提供依據,從而給臨床醫師制訂治療策略提供參考。

綜上所述,重癥腺病毒肺炎患兒血清IL-6R和MYD88表達水平顯著升高,二者與患兒預后密切相關,二者聯合可以更好地預測患兒預后。本研究納入研究的樣本量較少,會使研究結果出現一定的偏倚,后續會擴大樣本量,對本研究的結論做進一步驗證。