兒童多系統炎癥綜合征研究進展

韓雅竹 張玉玲

在新型冠狀病毒(COVID-19)全球大流行背景下,與成人相比,兒童COVID-19病例較少且臨床表現往往較輕,多表現為輕度上呼吸道疾病[1-3]。兒童因COVID-19而導致的嚴重疾病和死亡非常罕見,成人相比要少得多[4-8]。但是自2020年4月以來,歐洲國家出現了與SARS-CoV-2感染相關的大量兒童出現全身炎癥性疾病的報告[9],隨后美國和歐洲其他一些國家也報道了一系列病例,亞洲等國也有少量報道病例。該病多出現在患兒感染SARS-CoV-2后4～6周,而非急性期,出現高熱、器官功能障礙和感染標記物顯著升高等[10-11]。美國疾病控制和預防中心(CDC)和世界衛生組織(WHO)將該疾病稱為兒童多系統炎癥綜合征(multisystem inflammatory syndrome in children,MIS-C)[12-13]。該病可導致休克和多器官衰竭,主要涉及心血管系統,與典型的COVID-19相比主要表現為呼吸系統癥狀和肺炎的不同,肺部表現很少見[14]。本文就MIS-C的相關研究進展展開闡述。

一、 MIS-C的定義

世界衛生組織和美國疾病預防和控制中心對MIS-C定義的共同要素是存在長期發燒,多器官功能障礙和實驗室顯示機體過度炎癥的證據,具體如下[12-13]。

1.WHO定義為:0～19歲兒童和青少年,發熱3天滿足以下2項:(1)皮疹或雙側非化膿性結膜炎或粘膜炎癥跡象(口腔、手或腳);(2)低血壓或休克;(3)心肌功能障礙、心包炎、瓣膜炎或冠狀動脈異常(包括回聲或肌鈣蛋白/NT-proBNP升高);(4)凝血功能障礙PT、APTTD-二聚體);(5)急性胃腸疾病(腹瀉、嘔吐或腹痛)和炎癥標志物如血沉、CRP反應蛋白或降鈣素原升高和沒有其他明顯的微生物引起炎癥,包括細菌敗血癥、葡萄球菌或鏈球菌休克綜合征。(6)目前或近期有COVID-19證據RT-PCR抗原檢測或血清學陽性),或可能與COVID-19患者接觸。(7)以典型或非典型川崎病或中毒性休克綜合征為特征的兒童考慮此綜合征。

2.美國CDC定義為:小于21歲發熱個體,實驗室炎癥證據、需要住院治療的臨床嚴重疾病,多系統器官受累(心臟、腎臟、 呼吸、血液、胃腸、皮膚或神經系統)大于等于24 h體溫大于38攝氏度,或發熱持續24 h。實驗室證據包括但不限于以下1項:C反應蛋白、血沉、纖維蛋白原、降鈣素原、D-二聚體、鐵蛋白、乳酸脫氫酶或白細胞介素-6,中性粒細胞升高,淋巴細胞減少和低蛋白和排除其他診斷和經RT-PCR、血清學或抗炎檢測,目前或近期感染SARS-CoV-2呈陽性或在癥狀出現前4周暴露于COVID-19。其他評價標準:有些人可能完全或部分符合川崎病的評價標準,但如果符合MIS-C評價標準,則應報告。

二、MIS-C的發病機制和病理生理學

目前,MIS-C的發病機制尚不完全清楚,但與川崎病有重疊特征,提示血管炎和自身免疫性原因,MIS-C是對最近的SARS-CoV-2感染的延遲免疫反應,而不是直接的病毒損傷[11,15-17]。MIS-C發病的可能機制包括:抗體或T細胞對自身抗原的識別(病毒對宿主的擬態),從而產生自身抗體;抗體或T細胞識別感染細胞上表達的病毒抗原;免疫復合物形成,激活炎癥反應;病毒超抗原序列,激活宿主免疫細胞[18]。

Consiglio等人發現,MIS-C的炎癥反應與川崎病高炎癥狀態有一些相同的特征,但在T細胞亞群、白介素(IL)- 17A和與動脈損傷相關的生物標志物方面也不同。自身抗體譜顯示多種自身抗體可能參與了MIS-C的發病機制。但二者均不同于COVID-19嚴重急性期的細胞因子風暴引發的炎癥[10]。 Blanco-Melo等人研究認為免疫誤導可能導致病毒高復制和組織損傷,MIS-C主要與SARS-CoV-2引發的一種炎癥反應有關,患兒所經歷的細胞因子風暴可能源于SARS-CoV-2阻斷I型和III型干擾素反應的能力,以及細胞因子的強烈表達[19-20]。

McCrindle等認為SARS-CoV-2可能直接觸發兒童MIS-C,或者它是一個中間引物或共刺激劑,為MIS-C提供了進入或暴露的門戶,與感染有關的胃腸道和呼吸道的入口都被認為是KD的入口,而MIS-C影響了這兩個系統,表明SARS-CoV-2可能是MIS-C觸發或免疫調節因子[21]。

三、MIS-C的臨床特征、實驗室檢查及影像學檢查

1.MIS-C的臨床表現:英國、美國和世界衛生組織最近提出的MIS-C具有廣泛的表現體征和癥狀,包括發燒、胃腸癥狀和皮疹,以及疾病的多樣性,包括肌纖維損傷、休克和冠狀動脈畸形的發展。與川崎病、川崎病休克綜合征和中毒性休克綜合征相似,但不同于上述疾病[22-24]。

Ahmed等對大量樣本進行系統綜述,研究認為大部分病人會出現發熱、腹痛/腹瀉、嘔吐、結膜炎和皮疹等類似川崎病的臨床表現[25]。MIS-C患者的心血管、胃腸道和粘膜皮膚系統受累較COVID-19患者常見,呼吸癥狀較輕。其中心血管特征是最顯著的,可以導致快速失代償[26]。 患兒經常有心室功能障礙和/或冠狀動脈擴張的心臟表現[27]。心血管受累性心肌功能障礙和休克的嚴重程度被指出是MIS-C與KD相區別的一種特征[26]。Riphagen等人研究顯示MIS-C患兒中胸膜炎、腹壁炎、回腸炎和心包積液分別占18%、11%、4%和2%,提示 MIS-C是彌漫性炎癥過程[28]。

2.MIS-C的流行病學特征:從流行病學特征來看,MIS-C影響較大的兒童和青少年患者多為8～11歲,男性稍多,既往身體健康[16,17,29-32]。Dufort等發現MIS-C表現因年齡而異,較年輕的患兒多表現為川崎病樣特征,較年長的患者多表現為心肌樣表現,其中13～20歲組中有73%為心肌炎。

3.MIS-C的實驗室檢查:實驗室特征包括貧血、中性粒細胞增多、淋巴細胞降低和血小板計數正?；蚪档?。C反應蛋白和鐵蛋白在大多數情況下都呈上升趨勢,提示高炎癥狀態。在涉及心血管系統的病例中,肌鈣蛋白,腦利鈉肽常出現升高,特別是那些表現嚴重的,腦鈉肽(BNP)水平會明顯升高,肌鈣蛋白會輕到中度升高[16]。

4.MIS-C的影像學檢查:MIS-C最常見的腹部影像學表現是腹水、肝腫大和回聲腎,還會有腸炎,膽囊水腫和淋巴結增大等表現,反映了MIS-C潛在的多器官炎癥過程。胸部影像學最常見表現為心臟腫大、充血性心力衰竭或肺水腫、胸腔積液。半數以上的報告病例中存在心血管功能障礙和心肌損傷,超聲心動圖可顯示左心室功能不全,少數情況下可顯示冠狀動脈擴張,肺炎在COVID-19兒童和成人患者中發病率較高,但在與COVID-19相關的MIS-C中并不常見[25,27-28,30,33-38]。

四、 MIS-C與主要疾病進行鑒別診斷:

1.MIS-C與川崎病進行鑒別診斷:川崎病(Kawasaki disease,KD)和MIS-C一樣,是一種感染觸發的超炎性綜合征,伴有不同程度的炎癥,輕度為自限性發熱性疾病,嚴重為心源性休克和巨噬細胞活化綜合征(MAS),盡管MIS-C類似于KD,但心血管受累的嚴重程度和其他非重疊特征導致它被劃分為一種單獨的疾病,而不是被歸為川崎綜合征譜系,其中心肌功能障礙和休克的嚴重程度被指出是MIS-C與KD相區別的一種獨特的特征。Feldstein等人發現約5%的KD患者會出現休克癥狀,而MIS-C會有35%～50%的患兒出現休克[17,32]。大多數KD休克患者表現為腹部癥狀,反映了MIS-C在兒童中的主要臨床特征[26,39]。Whittaker等人研究發現,從流行病學角度看,MIS-C兒童與患有KD和KD休克綜合征的兒童相比年齡更大,具體表現為MIS-C患兒的中位年齡為9歲,而KD患兒的中位年齡為2.7歲[37]。MIS-C和KD有著不同的種族和民族背景,非裔美國兒童有相對較高的MIS-C患者比例[28,37,40-41]。而KD在亞洲人群中的發病率較高[41],從實驗室檢查結果分析,KD的白細胞數、中性粒細胞數、C反應蛋白、鐵蛋白、肌鈣蛋白、D -二聚體水平更高,而淋巴細胞數、血紅蛋白、血小板、白蛋白更少[37]。

2.與其他疾病鑒別:Diorio等報道IL-10 、TNF水平、RT-PCR病毒周期閾值(Cts)和外周涂片毛刺細胞有助于將MIS-C與輕度或重度COVID-19區分[42]。而Lee和Day-Lewis等人發現MAS中可溶性IL-12、鐵蛋白、IL-18和CXCL9的升高高于MIS-C[43]。

五、 MIS-C的治療

1.抗感染治療:紐約西部治療指南認為,對于診斷為MIS-C并住院的患者,抗生素的覆蓋應具有經驗性,由于癥狀與嚴重細菌感染重疊,建議初始使用廣譜抗生素。如果病情較輕,建議使用頭孢曲松。如果胃腸道癥狀為主要表現加用甲硝唑,如果是病情嚴重或休克,建議使用萬古霉素、克林霉素、頭孢吡肟或萬古霉素、美羅培南和慶大霉素[44]。

2.抗炎、調節免疫治療:大多數報道的MIS-C病例采用川崎病的標準治療方案。McCrindle等人通過對11個國家38個機構MIS-C患者管理方法發現,對所有MIS-C患者使用免疫調節治療,無論表現如何,MIS-C患者均靜脈注射免疫球蛋白(IVIG),但情況有所不同,包括存在KD(44%)的臨床特征、冠狀動脈受累(44%)、心肌受累(39%),以及嚴重的臨床表現,如重癥監護入院或休克表現(39%),劑量通常為2 g/kg(86%)。 Pouletty M等人在比較法國7家醫院的16例MIS-C患者與KD患者時,發現MIS-C患者IVIG耐藥率增加[45]。

類固醇可降低重癥肺炎的死亡率[46]。具有抗炎特性并且在KD患者中使用廣泛,特別是在高風險KD患者中[47-48]。最常見的類固醇是甲基潑尼龍,在文獻中經常被報道用于MIS-C,在大部分病例中有49-73%的患者接受類固醇治療[16-17,31-32]。伊朗科學Mamishi研究報道,60%和48%的MIS-C患者分別接受了類固醇和IVIG的治療,未觀察到使用類固醇治療的病例死亡,與IVIG相比,類固醇具有同等甚至更好的療效(定義為治療開始后病情好轉或沒有好轉),而且類固醇較低的價格,使類固醇成為治療MIS-C的更好選擇[9]。

最近的英國康復試驗已證明,在因COVID-19嚴重呼吸并發癥而進行機械通氣的患者中,地塞米松可將死亡率降低三分之一。與這些新發現相一致的是,給MIS-C患者使用低劑量的地塞米松可能有助于抑制免疫反應和隨后的炎癥性疾病[49]。但是目前關于類固醇應用種類及劑量等問題尚未有標準。類固醇在結核病和艾滋病毒感染高度流行和診斷設施(排除其他類型感染)稀缺的國家,誘導廣泛免疫抑制的潛力可能是危險的,因此對于因MIS-C而住院和病情嚴重的兒童,類固醇的使用需要限制在短期內[50]。

3.抗休克治療:許多患有MIS-C的兒童存在低血壓,如果有休克的跡象,患者應使用緩沖或平衡的晶體進行體積擴張復蘇[51]。MIS-C患兒的低血壓通常是液體抵抗,必要時應增加血管加壓劑,建議將腎上腺素作為兒童的一線治療,如果休克持續,則添加去甲腎上腺素。多巴酚丁胺也被建議用于嚴重心肌功能障礙的患者,因為它具有選擇性的肌力作用[52-53]。由于一些患者可能有嚴重的心肌功能障礙,需要小心避免液體過多。

4.血栓預防:MIS-C患兒需要考慮的一項重要因素是高凝性,目前機制尚未清楚,由于血栓栓塞事件風險增大,目前建議預防性給藥肝素或低分子肝素。對于嚴重心室功能不全的患者,應盡早開始肝素治療。但是目前抗凝劑存在很大的差異性,而且缺乏共識。阿司匹林(ASA)在受訪者中使用率最高(91%),包括抗炎和/或抗血小板。受訪者報告ASA用于預防性抗凝,特別是靜脈血栓栓塞高?；颊?以及治療性抗凝,特別是巨大冠狀動脈動脈瘤患者[27,52,54-55]。

目前,雖然還沒有最優的證據支持這些治療的效果,但是,絕大多數的MIS-C患者在目前的經驗性治療方法的幫助下很快康復[32]。然而,MIS-C在管理和次優證據方面還存在很大差異,評估不同治療方法的療效和優越性,應通過前瞻性試驗和登記來解決知識方面的空白。并且該病罕見,多中心合作將是關鍵[27]。

六、出院后隨訪

診斷為MIS-C的兒科患者往往需要特殊護理和積極治療。雖然大多數患者的預后良好,但MIS-C的機制研究仍然不清楚,如MIS-C后冠狀動脈瘤形成的后遺癥仍是未來研究的一個重要領域,出院后隨訪是很有必要的。

七、小結與展望

SARS-CoV-2是一種新型病毒,目前只有很少的科學證據可以了解其與兒科患者多系統炎癥綜合征的關系。雖然病例報告和病例系列越來越多,但MIS-C在全球和特定人群的發病率仍不清楚。雖然有一些證據表明,MIS-C的發生是對COVID-19的病毒后免疫反應,但對SARS-CoV-2誘導的免疫反應的認識仍然很差。

MIS-C與川崎病、川崎病休克綜合征、中毒性休克綜合征和巨噬細胞激活綜合征的病理生理學有何不同,尚不清楚。如果不進行治療,SARS-CoV-2感染后兒童是否會發展為川崎病、休克或器官衰竭。我們還需要進行臨床試驗來確定哪種治療是最佳的,并且有可能逆轉炎癥過程和預防冠狀動脈動脈瘤。在兒童和青春期不同階段的感染是否會影響疾病發作的嚴重程度和預后,MIS-C的臨床特征或潛在免疫學是否存在差異,按年齡分類(新生兒、兒童和青少年),MIS-C是否與中、長期兒科不良結局風險增加有關。更為重要的是,未來的試驗需要調查MIS-C免疫反應的病理生理學和機制,并嘗試開發安全有效的兒童SARS-CoV-2疫苗。