補腎活血化濁方治療肝豆狀核變性肝纖維化合并免疫功能紊亂經驗 *

王金樂 張 娟

（1.安徽中醫藥大學研究生院，安徽 合肥 230000；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院腦病四科，安徽 合肥 230000）

肝豆狀核變性（Hepatolenticular degeneration，HLD）又稱威爾遜氏?。╓ilson's disease，WD），是常染色體隱性遺傳銅代謝障礙的一種疾病。根據臨床報道，肝纖維化的患者長期存在免疫功能紊亂癥狀，早期無明顯臨床表現，未能引起廣大醫生的重視；后期存在脾功能亢進的患者，白細胞計數明顯降低，血小板明顯降低、導致免疫功能紊亂，甚至導致嚴重的感染等，可危及生命而被迫終止治療。

張娟教授，第五批全國老中醫藥專家學術經驗繼承人、醫學博士、主任醫師、博士研究生導師、中華中醫藥學會內科分會委員、安徽省障眠研究會青年委員會副主任委員、世界中醫藥聯合會老年醫學會委員等，從事臨床、教學、科研工作20余年，在中醫藥治療神經內科疾病方面有著豐富的經驗，主要研究方向為錐體外系疾病特別是HLD 的基礎和臨床研究?，F將張娟教授利用補腎活血化濁方治療HLD免疫功能紊亂的經驗總結如下。

1 病因病機

HLD可屬中醫的“脅痛”“肝風”“顫病”“積聚”等范疇。病機總屬先天稟賦不足、肝腎虧虛，后天脾失健運、銅毒蘊結、絡脈瘀阻。大多數HLD患者均有不同程度的肝臟損傷。如果得不到及時有效的治療，就會形成肝纖維化，最終發展為肝硬化。HLD肝纖維化的患者普遍存在免疫功能紊亂的癥狀，有研究［1］發現隨著肝硬化程度的惡化，患者全身炎癥癥狀加劇并伴有“免疫麻痹”。

張娟教授認為HLD 肝纖維化免疫功能紊亂的病因病機與肝腎虧虛，銅毒瘀滯密切相關?！案文I同源”，腎陰虧虛，不能滋養肝陰，肝陽失于制約，則肝陽偏亢，肝失調達。脾為后天之本，主運化水液，為水液代謝之樞紐，肝腎虧虛、脾失健運，銅毒濕邪蘊結絡脈。

2 腎肝脾生理機能與免疫調節

2.1 腎臟生理機能與機體免疫調節相關性中醫學認為，腎藏先天之精，主生殖，為人體生命之本原，為“先天之本”。腎在體合骨，生髓，通腦，其華在發，在竅為耳及二陰。精生髓，髓可化血生氣；腎精不足，髓海失養，機體生理功能失衡，免疫調節功能障礙。

2.2 肝臟生理機能與機體免疫調節相關性中醫學認為，肝主要生理機能為主疏泄，主藏血，肝氣具有疏通、暢達全身氣機的特性，肝陰主濡養，肝喜條達而惡抑郁?！案文I同源”，腎陰虧虛，不能滋養肝陰，肝陽失于制約，則肝陽偏亢，肝失調達。虧虛太過時，則肝陽上亢，甚至肝風內動，嚴重破壞機體的正常生理機能。

現代醫學體系中，肝臟是體內代謝解毒最主要的器官，也是HLD 銅元素首先沉積的部位。HLD 患者由于遺傳基因病變，缺乏銅的轉運載體，導致過量的銅堆積在肝細胞中，最終出現肝硬化病變。研究［2］表明，幾乎所有HLD 患者，都有肝硬化的病理改變，甚至僅2 歲的無癥狀患兒的肝影像學也出現肝硬化現象。研究［3］表明，肝硬化肝損傷的患者存在免疫系統紊亂。許力等［4］通過試驗檢測HLD 患者與正常人外周靜脈全血T 淋巴細胞亞群、補體水平、血清免疫球蛋白，發現HLD 患者與正常人比較，存在體液免疫功能亢進、細胞免疫功能低下的免疫紊亂狀態。已有學者［5］通過試驗研究表明：（1）肝硬化時，肝細胞對機體免疫系統的功能明顯減弱，導致機體免疫系統中的免疫反應增多。在這種情況下，足夠多的抗體會引起體液免疫系統的過度活躍，活躍的體液免疫系統會對細胞免疫進行壓制。（2）在肝臟損傷過程中，它的干擾素-γ（IFN-γ）、白細胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細胞因子的正常釋放降低。曹志娟等［6］的研究表明，肝臟損傷后分泌的IL-10水平顯著升高，從而影響了肝臟的炎癥反應。

2.3 脾臟生理機能與機體免疫調節相關性中醫學認為，脾主要生理機能是主運化，可把飲食水谷轉化為人體吸收的水谷精微物質，被稱為人體的“后天之本”；同時具有調節水液代謝的功能。脾氣的運動特點是主升舉，與肝氣一氣相承。

現代醫學體系中，脾臟作為全身最大的周圍淋巴器官，其結構和功能復雜?，F代研究［7］表明，脾臟是機體發生特異性免疫的主要場所。脾臟可分為白髓、紅髓以及邊緣區。白髓是體液免疫應答的主要場所。脾血竇和脾索組成的紅髓是免疫細胞發生吞噬作用的主要場所。脾臟具有大量免疫細胞，是脾臟執行免疫功能的基礎。脾臟受損則人體的免疫功能必定受到影響，表現為免疫功能障礙。

3 補腎活血化濁方組方意義及其所含藥物的藥理作用與免疫調節相關性

3.1 補腎活血化濁方組方意義張娟教授通過觀察HLD肝硬化患者合并免疫功能紊亂的臨床表現特點，從癥狀到辨證，追本溯源，自擬方補腎活血化濁方加減。功效：補腎養肝，健脾化濁，祛瘀排銅。該方由熟地黃、巴戟天、五味子、丹參、莪術、姜黃、金錢草、澤瀉、黃連、生大黃組成。熟地黃補益肝腎、填髓益精，巴戟天補益腎陽，五味子補腎寧心，三者合用，滋陰補腎，兼補腎陽。肝為剛臟，體陰而用陽，故用當歸、白芍以養肝體。見肝之病，知肝傳脾，故用黃芪、黨參、白術以助脾運化。金錢草利濕退黃，澤瀉化濁降脂，黃連清熱燥濕、瀉火解毒，三藥合用，解銅毒、降濕濁。丹參活血祛瘀，莪術、姜黃破血行氣、消積通絡止痛，三藥并行，再佐以大黃，助活血化瘀、消積止痛之效?？v觀全方，在補益肝腎、益氣健脾的基礎上，化瘀散結、泄熱解毒，補中有瀉，虛實同治，辨病辨證相合。

3.2 補腎活血化濁方藥理研究中醫方藥對疾病的治療遵循中醫辨病辨證法、辨證論治、理法方藥等中醫哲學理論思想，隨著現代藥理學的研究發展，其功效亦與其所含藥物的藥理作用相關。有研究［8］發現熟地黃可增強機體免疫功能，且發揮免疫增強作用的活性物質可能為熟地黃粗多糖，作用機制與其增強T淋巴細胞Th1和Th2細胞因子的表達有關；鹽制巴戟天中提取的粗多糖能顯著促進TNF-α和白細胞介素-1β（IL-1β）的分泌，綜上，粗多糖表現出良好免疫活性，具有成為天然的免疫調節劑的潛力［9］。五味子藥渣多糖在一定質量濃度下對未經活化的淋巴細胞有促進增殖作用，對經刀豆蛋白A（ConA）活化的淋巴細胞增殖有顯著作用，說明其有較好的免疫興奮作用［10］。黃芪提取物可以改善人體的免疫調節功能，尤其是提高與免疫相關的細胞因子含量和自然殺傷（NK）細胞的殺傷能力，增強樹突狀細胞、巨噬細胞的吞噬作用，增加T淋巴細胞、B淋巴細胞的數量和活性，調節特異性和非特異性免疫功能［11］。黨參中含有的黨參多糖可促進小鼠脾臟細胞的更新，并可增加IgG、IgG1、IgG2b等免疫因子的表達［12］。白術含有的白術多糖可以對非特異性IgG類抗體的生成（交叉抗體）起到促進作用。還有人［13］認為，白術多糖是一種改善人體免疫力的比較好的免疫調節劑。已有研究［14］表明，當歸中所含的當歸多糖具有較強的體液免疫抑制效果，還可以提高小鼠的非特異免疫功能?，F代藥理研究［15］通過實驗證實，健脾類藥物能夠調節機體的免疫功能。上述研究進一步證實了中醫補益肝腎、健脾運濕治法能夠有效調節機體免疫功能。

4 驗案舉隅

患者，女，41 歲，已婚。因“漸進性雙上肢不自主抖動、乏力，腹脹、下肢水腫1 年余”于2022 年5 月8日就診?；颊哂?021 年4 月底開始無明顯誘因地不自主抖動，拿筷不穩，精細動作難以完成，日常生活動作笨拙。開始未予以重視，后上述癥狀呈漸進性加重，遂就診至安徽中醫藥大學第一附屬醫院，確診為HLD，予以綜合保肝排銅治療?？滔掳Y：雙上肢不自主抖動，腰膝酸軟，動作笨拙，肢體水腫，腹大脹滿，納呆，皮膚、鞏膜輕度黃染，夜間低熱，口渴，食欲減退，小便短少，尿色深，舌質紅，苔薄黃膩，脈細澀。查體：神清，語利，雙瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，對光反射靈敏，眼球運動靈活，腹部外形膨隆，有輕度壓痛，無反跳痛，肝脾觸診不滿意，移動性濁音（+），腹圍92 cm。四肢肌力及肌張力正常，腱反射（++），雙上肢細小姿勢性震顫（+），雙下肢輕度水腫，角膜K-F 環（+），病理征未引出。輔助檢查：2022 年2 月15 日查銅藍蛋白降低；肝功能示：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）70.5 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）60.5 U/L，總膽紅素（TB）/直接膽紅素（DB）27.5/20.9 μmol/L，血清總蛋白（TP）53.5 g/L，白蛋白（ALB）30g/L；尿四素：24 h尿銅230.12 μg；淋巴細胞亞群（六項）：總T淋巴細胞百分比70%，總T 淋巴細胞絕對計數664 cells/μL，輔助性T 細胞百分比22%，抑制性T 細胞百分比50%，CD4+/CD8+比值0.44；肝纖維四項：透明質酸166.88 ng/mL，Ⅲ型前膠原N 端肽17.31 ng/mL。2022 年2 月13 日腹部CT平掃示：肝硬化并伴脾大，伴肝內多發再生結節；肝右葉后下段鈣化灶；腹腔積液1200 mL。2022 年2 月15日肝膽胰脾腹腔彩超示：肝豆肝硬化、脾大、腹水。西醫診斷：（1）HLD 伴肝硬化免疫功能紊亂；（2）肝硬化腹水。中醫診斷：顫?。ǜ文I虧虛，脾虛濕盛證）。治法：補益肝腎、益氣健脾、利濕排銅。處方：熟地黃15 g，五味子15 g，當歸10 g，白芍15 g，黨參10 g，白術10 g，天麻10 g，金錢草10 g，澤瀉10 g，黃連9 g；丹參10 g，莪術6 g，姜黃6 g，大黃10 g，炙甘草8 g。7 劑，每日1劑，濃煎至100 mL，分早晚2次服用。

2022 年5 月15 日二診：患者訴雙上肢不自主抖動改善，乏力、下肢水腫、腹脹、納呆較前減輕，偶有腹痛。查體：神清，膚色鞏膜暗黃，角膜K-F 環（+），腹部外形膨隆，無明顯壓痛，移動性濁音（+），腹圍85 cm，四肢不溫，雙下肢輕度水腫，舌淡胖，苔白滑，脈沉遲無力。前方去黃連，加巴戟天10 g，桂枝6 g，肉桂8 g，茯苓15 g，黃芪20 g。7 劑，每日1 劑，濃煎至100 mL，分早晚2次服用。

2022 年5 月22 日三診：患者雙上肢不自主抖動較前改善，腹部無明顯脹大，自訴乏力癥狀較前改善，納食正常，二便調。查體：神清，膚色鞏膜無黃染，角膜K-F 環（+），腹部軟，無壓痛，移動性濁音（-），腹圍76 cm，雙下肢無水腫，舌淡暗，苔薄白，脈細。遵前法，前方繼服7劑。

2022年6月10日四診：查肝功能：ALT 40.0 U/L，AST 28.0 U/L，TB/DB 15/6 μmol/L，TP 70 g/L，ALB 38 g/L；尿四素：24 h尿銅100.12 μg；淋巴細胞亞群（六項）：總T淋巴細胞百分比75%，總T 淋巴細胞絕對計數660 cells/μL，輔助性T細胞百分比 30%，抑制性T細胞百分比40%，CD4+/CD8+比值0.75；肝纖維四項：透明質酸140.86 ng/mL，Ⅲ型前膠原N 端肽15.31 ng/mL。腹部彩超提示：HLD，肝硬化，少量腹水?；颊吒喂δ芑謴驼?，24 h 尿銅較前改善，淋巴細胞亞群指標、肝纖維四項均較前改善，查體：患者雙上肢不自主抖動持續改善，腹部柔軟平坦，無乏力，角膜K-F 環（+），納食正常，二便調。遵前法，在前方基礎上去巴戟天、肉桂，繼服7 劑，隨訪半年無復發。

按語：張娟教授認為，先天不足是引起HLD 的根本原因，腎為先天之本，先天不足，腎精虧虛，肝失濡養，開闔失司，銅毒內聚；銅毒郁久，郁肝困脾，釀生濕熱、痰濁，肝腎虧虛、四肢經絡失于濡潤，則見顫動；濕毒郁聚、鞏膜黃染、小便短赤、脘腹脹悶、下肢水腫等；銅毒濕熱久蘊，不能鼓邪外出，則阻滯氣機，聚濕生痰，痰阻血瘀，則見腹脹、脘悶納呆。

本例患者為中年人，漸進性起病，系先天不足，銅毒內蘊，損傷脾胃，運化失司，水濕內停，郁久化熱，銅毒濕熱內蘊，閉阻經絡，久則痰瘀互結，瘀血阻絡，精氣虧虛、脈絡不通，失于濡養，發為顫病。結合患者腰膝酸軟、動作笨拙、肢體水腫、腹脹、身目發黃、小便短少、舌紅、苔薄黃膩、脈細澀之象，辨為肝腎虧虛，水濕困脾證，治以補益肝腎、益氣健脾、利濕排銅。方用補腎活血化濁方加減。方中熟地黃、五味子補益肝腎，當歸、白芍養肝活血，黨參、白術助脾運化，天麻平肝止顫，大黃、黃連清熱通腑，金錢草清熱活血，丹參、姜黃、莪術化瘀散結。全方齊行補益肝腎、益氣健脾、利濕排銅、活血利水之功。二診患者諸癥稍好轉，但因肝脾久病，延及腎臟，腎火虛衰，火不暖土，脾陽無助，水濕無以運化，氣化不利，三焦水道通調不暢，水液積聚體內而致陽虛水泛，則見四肢不溫、下肢亦水腫、舌淡胖、苔白滑、脈沉遲無力等脾腎陽虛、寒濕困脾之證，故去黃連，加巴戟天、肉桂溫補腎陽；桂枝通陽化氣，行氣利水；茯苓、黃芪健脾益氣，利水消腫。三診續前方，以鞏固療效。四診患者諸癥持續好轉，前方基礎上去大溫大熱之品巴戟天、肉桂，繼服7劑以鞏固療效。

5 小結

張娟教授治療HLD 肝纖維化免疫功能紊亂，以中西醫理論為基礎，在辨證論治和整體觀念的基礎上，結合相關中醫古籍的理論思想及自身臨床實踐經驗，總結出一套有效的辨證思路。張娟教授認為，HLD 肝纖維化免疫功能紊亂屬中醫隱蔽之癥、難治之癥，總體屬于本虛標實，補腎活血化濁方強調在補益肝腎、健脾利濕基礎上調節機體陰陽平衡，使機體免疫功能恢復正常。張娟教授強調臨證時應抓住患者每個階段的病情變化，審查病機，辨證論治，靈活變通，充分發揮中醫的優勢，從而達到很好的療效。