腸道免疫因素在炎癥性腸病中的研究進展及治療策略

潘廣濤 陳愛瑩

1鹽城市中醫院 南京中醫藥大學附屬鹽城中醫院，鹽城 224000；2高郵市中醫醫院脾胃病科，高郵 225600

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn disease，CD）的統稱，它是一類由多種病因引起的腸道免疫功能異常的慢性、復發性腸道炎性疾病。早在16世紀和18世紀，UC和CD就被分別首次報道［1］。隨著分子生物學及免疫學的不斷進步，IBD發病機制的研究也由宏觀進入微觀，由整體到細胞、分子。研究證實，IBD的發病與腸內營養、肥胖、腸道菌群失衡、腸道缺氧，免疫因子紊亂以及晝夜節律等與機體免疫功能異常的因素密切相關［1］。故本文通過對上述要點的概括和總結，旨在為IBD的診斷及治療靶點的選擇提供思路和方向。

腸道營養

傳統觀念認為，與腸道營養相關的飲食、吸煙、衛生條件、生活方式等均是IBD發病的相關因素。近年來，全球IBD的發病率持續增高，現已成為我國消化系統的常見疾病。而目前有關維生素D（VitD）、鋅和肥胖因素在IBD中的發病機制探討較為熱門。

1.VitD

大量流行病學和實驗研究表明，VitD缺乏與IBD發病密切相關。首先，有臨床研究提示，IBD成人患者的血清VitD和骨礦物質密度均低于健康對照組［2］；實驗證實VitD可通過以下途徑抑制炎癥進展：①調控腸道細胞自噬［3］，②改善腸道局部氧化應激［4］，③降低白細胞激活及分化［5］，④促進腸上皮細胞緊密連接蛋白表達，改善黏膜屏障的通透性和組織完整性［6］等。其次，已有研究證實，VitD可通過提高保護性的固有免疫反應［7］和調控適應性免疫反應［8］影響腸道免疫功能。Cantorna等［9］在IBD動物模型中發現VitD缺乏小鼠造模后迅速出現便血、體質量下降等結腸炎癥狀，而補充VitD后可改善上述癥狀，且在VitD充足的對照組中，敲基因小鼠并未出現結腸炎表現，提示VitD與IBD發病密切相關。在CD緩解期患者的對照研究中［10］，VitD治療組中CD復發率低。另一項VitD缺乏UC患者的前瞻性隨機對照試驗［11］顯示，補充VitD可減少疾病活動度，改善生活質量。因此，補充VitD對于改善IBD患者預后具有積極意義。

2.鋅

鋅在組織再生、傷口修復以及免疫應答中具有積極作用，而IBD鋅缺乏患者較為常見。前瞻性回歸研究指出，與鋅正常的IBD患者相比，鋅缺乏患者相關手術率、住院率及并發癥發生率都隨之增加，鋅水平正常后，患者預后有所改善［12］。血清標志物鋅指蛋白A20在調控機體免疫和炎癥反應中發揮關鍵作用。腸道微生物通過調控泛素化體系而參與IBD的發?。?3］，而A20正是一種重要的泛素調節酶，其表達異?？赡芘cIBD進展密切相關。有研究發現，A20在腸上皮細胞中對脂多糖（LPS）可以建立耐受［12］。所以，在IBD患者治療過程中密切監測血清鋅水平有重要意義。

3.肥胖

全球IBD患病率和發病率與肥胖同呈流行與上升趨勢，肥胖可能成為IBD發病的相關因素。一項人群基礎研究提示，IBD人群中的肥胖率（18%）與普通人群（23%）具有可比性［14］。然而，目前可用的IBD人群中肥胖發病流行病學數據主要來自橫斷面研究，限制了IBD與肥胖的因果關系推斷。但臨床指導IBD患者適當控制體質量、合理飲食與鍛煉或對于控制IBD進展具有積極意義。

腸道微環境

近年來，腸道菌群研究較為熱門，腸道菌群對維持腸道黏膜功能及免疫功能發揮的作用重大。腸道內正常菌群失調可通過一定的機制導致腸道微局部環境破壞，腸黏膜通透性增加，從而誘發IBD。IBD發病與失調的腸道菌群聯系密切。有研究證實：IBD患者腸道菌群數量和比例發生變化，IBD患者腸道菌群多樣性較常人水平低，其中優勢菌數量降低、致病菌數量升高［15］；對失去正常免疫功能的無菌狀態下的IBD模型并不會出現腸道的炎癥反應［16］；而當腸道回歸到細菌的動態平衡時，則會出現明顯的腸道炎癥反應［10］。故臨床中合理使用抗生素、糞菌移植等手段，調節腸道菌群，恢復宿主與腸道微生物之間的穩態，對于控制IBD進展具有積極意義。

1.幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）

流行病統計數據顯示，Hp感染與經濟發展及環境密切相關，而IBD則多見于發達國家，提示IBD與Hp感染間可能存在負相關性。早在1994年就有研究報道，IBD患者Hp免疫球蛋白G（IgG）抗體陽性率顯著低于健康人群［17］。Hp可以通過誘導免疫耐受、降低炎癥反應等對IBD的發生起保護作用。在臨床上，若IBD患者合并Hp感染，需權衡IBD病情的輕重程度和Hp感染可能導致或已經導致的不良后果。且有文獻指出IBD發病急性期，可在治療IBD的基礎上暫不根除Hp［17］。其具體治療手段仍待臨床進一步發現與探索。

2.難辨梭狀芽孢桿菌/艱難梭菌（C.diff）

國外研究顯示，IBD尤其UC是C.diff感染的獨立危險因素［18］。IBD患者是C.diff的易感人群，IBD患者中C.diff感染的發病率較非IBD患者高且呈上升趨勢。浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院在一年內住院治療的IBD患者中發現，C.diff的感染率為13.9%，與歐美國家的發病率不相上下［19］。從此，國內對于C.diff的重視程度逐漸增加，對于IBD合并C.diff感染者在使用免疫抑制劑時需權衡利弊，指南提出應用糖皮質激素和免疫抑制劑的IBD患者在病情反復及效果不佳時應行C.diff檢查［20］。

3.普氏糞桿菌/普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）

研究表明，普拉梭菌數量減少是IBD患者腸道菌群紊亂的重要特征之一［21-23］。腸道菌群紊亂特別是普拉梭菌減少后又可引起其腸內主要相關代謝產物短鏈脂肪酸（主要為丁酸鹽）的減少及膽汁酸代謝的異常［24-26］。研究證明，腸道普拉梭菌是產生丁酸的關鍵細菌，也是影響膽汁酸代謝的主要細菌之一［27-28］。動物實驗發現，給實驗大鼠服用益生菌可改變厚壁菌門和擬桿菌的比例，且有利于膽汁酸的合成及糞便排出，補充益生菌有利于改善腸腔膽汁酸代謝紊亂［29］。以上證據均說明，普拉梭菌的減少及膽汁酸代謝紊亂與IBD的致病過程密切相關。

腸道供氧

在IBD中，巨噬細胞和樹突狀細胞等常駐免疫細胞被激活，從而產生促炎性細胞因子和趨化因子，誘導T細胞分化并將炎癥細胞從血液聚集至腸道黏膜，炎癥狀態的腸上皮細胞和浸潤的免疫細胞會消耗大量的氧氣［30］，同時，炎癥組織中微血栓的形成可能會導致血流供氧減少［31］。耗氧量的增加以及供氧量的減少使得腸道炎癥黏膜缺氧。研究表明，在IBD患者的結腸組織中檢測到低氧誘導轉錄因子的水平升高，其升高水平與UC的嚴重程度呈正相關［20］。在腸道中，細胞對缺氧的適應是受缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF）的調控，HIF由α亞基（HIF-1α、2α和3α）和組成表達的β亞基（HIF-1β）組成［32］。HIF結合HIF-1β形成活性轉錄因子。轉錄因子招募輔助因子p300和CBP，并結合靶基因內或靶基因附近的缺氧反應元件，啟動參與細胞存活、血管生成和代謝的基因的轉錄［33-36］。HIF的穩定性由脯氨酸羥化酶（prolyl hydroxylase，PHD）控制。在氧氣存在的情況下，PHD將高度保守的脯氨酸殘基羥基化，羥基化的HIF隨后被E3泛素連接酶pVHL蛋白識別，并被泛素化降解［37］。在IBD腸道缺氧時，腸道黏膜細胞為對抗缺氧而誘導適應性反應，包括HIF的激活和核因子-κB（NF-κB）的調節，而HIF蛋白的穩定性受到氧敏感的PHD的嚴格調控，因此，通過抑制PHD來穩定HIF正成為治療IBD的新策略［38］。

腸道免疫因子

免疫因素在IBD的發病機制中占據主導作用。腸道上皮屏障破壞，黏膜通透性增加，使腸組織長期暴露于大量抗原中，導致腸道免疫系統過度反應和錯誤識別，激活巨噬細胞和淋巴細胞并釋放各種炎癥介質，激活機體的免疫應答并逐級放大炎癥反應，最終導致組織損傷，出現IBD的病理改變和臨床表現［39］。在IBD的免疫發病機制研究中，免疫調節細胞、人類β防御素、細胞因子、抗原呈遞細胞、人類白細胞抗原、自身抗體因素等諸多因素共同參與并最終導致了IBD的發作。隨著對IBD黏膜免疫炎癥過程研究的深入，近年來不少旨在阻斷這些免疫反應通道的生物制劑正陸續進入治療IBD的臨床應用或研究，并在臨床推廣。下面介紹有關Th9細胞、CD200/CD200受體（CD200 receptor，CD200R）及細胞因子制瘤素M（Oncostatin M，OSM）在免疫致IBD發病的環節中的作用機制。

1.Th9細胞

Th9細胞是一種新型CD4+輔助性T細胞亞群，在IBD的發生過程中起著重要作用。Th9細胞的免疫調節功能主要通過大量分泌白細胞介素（IL）-9完成。Th9細胞和IL-9調控炎癥進展，調節胃腸道上皮細胞的生物學活性，破壞腸上皮屏障功能，在IBD的發生中發揮重要作用，尤其是UC。以Th9細胞為來源的IL-9可能成為治療IBD的新靶標。目前，對Th9細胞的分化及調控機制研究進展迅速，故深入發掘Th9細胞的體內功能及其免疫調節機制、研究Th9細胞相關因子和信號通路的作用，可為IBD的治療開辟新通路［40］。

2.CD200/CD200R

CD200/CD200R在腸道組織及細胞中分布較多，CD200與CD200R結合可調節免疫細胞的功能，減少炎癥反應。Chen等［41］發現CD200缺陷小鼠、CD200R1缺陷小鼠與野生型小鼠相比，更易發生急性腸炎；而在慢性腸炎中，高表達CD200分子則可減輕IBD癥狀。因此認為，CD200/CD200R可減輕腸炎的發生和進展。所以，以CD200R作為靶點展開IBD免疫療法的相關研究具有巨大潛在價值。

3.OSM

IBD目前的主要免疫治療基于抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抗體。OSM是一種小免疫系統蛋白，有助于調節炎癥反應。研究表明，IBD患者腸道中的OSM水平比健康對照組更高，通過測量OSM在腸道組織樣本中的水平可預測參與抗TNF-α治療試驗的無應答患者，且敲除OSM基因或藥物阻斷該細胞因子可以顯著降低小鼠結腸炎［42］。OSM不僅可作為IBD新藥物治療的靶點，也可以作為一個指標來預測患者是否可對抗TNF-α治療有較好應答。

晝夜節律

晝夜節律是一種內源性及持續性的生理現象，在生物體內呈現以約24 h為周期的變動。晝夜節律的發現獲2017年諾貝爾生理醫學獎，由此掀起了人們對晝夜節律的關注，晝夜節律與IBD之間的關系也進一步被揭示。Swanson等［43］發現IBD患者更易發生睡眠紊亂，反之晝夜節律紊亂亦可提升結腸炎患病率。研究表明，晝夜節律可通過調節腸黏膜屏障的通透性［43］、影響腸道菌群的結構和數量［44］、調控NF-κB通路而改變機體對各種免疫刺激的炎癥反應［45］、影響Th17細胞的分化［46］和細胞因子的分泌［47］等誘導IBD的發生。故阻斷晝夜節律相關靶點可能是IBD的治療的新途徑［48］。

小 結

綜上所述，IBD的發病機制錯綜復雜。對于IBD不同方面作用機制的研究可嘗試應用于疾病預防、診斷和個體化治療，于臨床實踐而言有著非常大的現實意義。但由于各因素的具體作用及其之間的相互作用尚未明確，故科研和臨床工作者可以針對上述研究進展深入探索新的診斷與治療方案。

作者貢獻聲明潘廣濤負責文獻檢索及整理，陳愛瑩負責文章思路設計及修改