肥胖引發低度炎癥導致認知障礙的機制研究進展

鐘莎莎 劉 奇 王 強 艾炳蔚 王 淵

1.陜西中醫藥大學針灸推拿學院，陜西咸陽 712046；2.江蘇省中醫院針灸康復科，江蘇南京 210004

人的體重指數在25～30 kg/m2為超重，＞30 kg/m2則為肥胖，這是能量攝入和消耗不對等的一種病理生理狀態[1]。截至2016 年全球近40%的成年人口超重，且超重和肥胖人數在年齡結構上有年輕化的趨勢[2]。認知障礙是指各種原因造成不同程度認知功能的損害，如記憶、執行、定向、語言、推理等功能區的損害[3]。其常在癡呆發病前出現，多為癡呆的前期癥狀，或與癡呆并存。如何防控認知障礙性疾病并延緩其發展為癡呆已是我國乃至全球面臨的嚴峻公共衛生問題。目前肥胖引起認知障礙的精準代謝機制研究還在探索階段，主要集中在胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、氧化應激、神經炎癥、腸道微生物等方面[4]。而神經炎癥在癡呆患者中日益明顯，肥胖引發的全身性低度炎癥可能是引起認知障礙的更重要的因素[5]。故本文從肥胖引發的低度炎癥入手，探討其對認知功能的影響，并簡述抗炎治療的潛在效果，旨在為認知障礙的預防和治療提供參考。

1 肥胖引起認知障礙的機制研究

1.1 肥胖是加重外周低度炎癥的關鍵因素

肥胖的特征是脂肪的大量堆積，其周圍的免疫細胞和前脂肪細胞直接分泌脂肪因子、細胞因子和趨化因子，影響免疫、脂質代謝、胰島素敏感性等多種生理功能[6]。其中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）-1 和IL-6、巨噬細胞等細胞因子和趨化因子可直接引起局部炎癥，并且趨化因子吸引巨噬細胞[7]。此外，肥胖者體內增多的脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）激活核轉錄因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB），并與Toll 樣受體（tolllike receptors，TLR）結合，觸發癥性因子表達[8]。而內臟脂肪誘導炎癥小體NLRP3 釋放IL-1β，增多的游離脂肪酸激活c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、抑制性κB 激酶（inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK）和NF-κB 等炎癥通路，其中長鏈脂肪酸與TLR 結合進一步觸發炎癥[9-10]。JNK 和IKK 的活化會導致IR，進一步加重炎癥[11]。脂肪組織直接促進炎癥因子的分泌，并作為激活多種炎癥通路的導火索，加劇外周炎癥并觸發級聯反應（圖1）。

1.2 外周低度炎癥通過破壞血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的通透性引起中樞炎癥

過多的脂肪組織導致外周持續的低度炎癥，其中IL-1α、IL-6、TNF-α 等破壞緊密連接蛋白（tight junction，TJ），增加BBB 的通透性[12]。LPS 抑制P 糖蛋白活性、誘導基質金屬蛋白酶分泌，對BBB 產生直接毒性作用[13]。大腸埃希菌肽則通過激肽2（brady kinin 2，B2）受體和下調claudin-5 來增加BBB 通透性[14]。炎性物質組胺與H2受體結合增加BBB 通透性，而內皮素-1（endothelin-1，ET-1）則通過激活ETB 受體破壞BBB結構[15]。此外，肥胖相關炎癥可通過星形膠質細胞和小膠質細胞，調控促炎因子影響BBB 的通透性[16]。而肥胖引起的外周IR 會降低BBB 的胰島素受體數量，破壞其穩定性，減少大腦內胰島素轉運[17]。肥胖相關炎癥直接或間接破壞BBB 結構并引發或加劇中樞炎癥（圖1）。脂肪組織直接分泌IL-1 等炎癥因子，或間接激活NF-κB 等炎癥通路使外周處于低度炎癥狀態；肥胖相關炎癥作用于TJ 蛋白、H2受體等直接破壞BBB 結構，或者通過影響膠質細胞和胰島素轉運間接破壞BBB 結構。

1.3 肥胖相關中樞炎癥對認知障礙的潛在影響

1.3.1 中樞炎癥通過引起小膠質細胞的過度激活導致認知障礙 小膠質細胞是大腦的先天免疫細胞，能產生IL-1 等防御感染和清除致病蛋白，但過量會導致神經元凋亡和腦損傷[18]。也會分泌腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）修復損傷的神經元，參與突觸的形成和神經發生，維持大腦穩態[19]。BBB 損傷使IL-1 成等滲入中樞并過度激活小膠質細胞，引起中樞炎癥[4]。在神經退行性和代謝性疾病中，促炎因子過度激活小膠質細胞，導致神經組織損傷、突觸功能下降和認知障礙，同時神經元凋亡時釋放的ATP 等加劇神經炎癥和神經元凋亡[20]。中樞炎癥過度激活小膠質細胞，影響突觸可塑性和神經元存活，進而引發認知障礙（圖2）。

圖2 中樞炎癥導致認知障礙的過程

1.3.2 中樞炎癥通過抑制BDNF 的分泌導致認知障礙BDNF 在神經元的生長、分化和修復中起關鍵作用，其分泌的減少可能與中樞炎癥引起的IR 相關。而BDNF 的生成是與原肌球蛋白受體激酶B 相互作用后，共享磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸激酶的胰島素途徑。BDNF 下屬的環磷腺苷效應元件結合蛋白參與長期記憶的形成，大腦通過調節BDNF 與細胞外調節蛋白激酶的反應增強神經元聯結以影響記憶。Wahid等[21]指出肥胖相關炎癥抑制BDNF 的分泌，影響突觸功能恢復。中樞炎癥會導致BDNF 減少，影響神經元的生長，導致認知障礙（見圖2）。

1.3.3 中樞炎癥通過影響胰島素信號導致認知障礙胰島素不僅調節外周血糖，也在中樞調節神經元發生。肥胖相關炎癥使BBB 上胰島素受體減少，降低腦內胰島素和葡萄糖的轉運。葡萄糖轉運減少引發tau蛋白的過度磷酸化、神經元纖維纏結和海馬萎縮[22]。中樞葡萄糖的缺乏和IR 導致的低代謝被膠質細胞感知，激活NF 的低信號，影響突觸可塑性[23]。Kellar 等[24]發現鼻內胰島素治療降低了中樞炎癥因子和tau 蛋白，提高了癡呆患者認知。炎癥與IR 的相互作用，加劇認知損害（圖2）。肥胖相關炎癥破壞BBB 結構后進入中樞，通過過度激活小膠質細胞、抑制BDNF 的修復能力和影響胰島素信號傳導，引發中樞神經炎癥、細胞凋亡和tau 蛋白沉積，最終導致認知障礙。

2 肥胖相關炎癥引起認知障礙的潛在治療靶點

2.1 TLR4 細胞因子信號靶向抗炎治療

TLR4 的激活促進炎癥因子分泌，抑制其激活或者轉導可減少炎癥反應。對于TLR4 的治療主要來自動物模型，研究發現中和TLR4 的配體高遷移率族蛋白B1可以逆轉小鼠的認知衰退[25]。Moser 等[26]證明抑制肥胖小鼠TLR4 可減少小膠質細胞的過度增生，并增強神經生發。因此，動物模型顯示，抑制TLR4 及其下游信號可改善認知功能。

2.2 膽堿酯酶抑制劑抗炎治療

膽堿酯酶抑制劑通過激活α 活煙堿型乙酰膽堿受體（α 堿型乙酰膽堿）間接抗炎，從而改善認知障礙。研究發現膽堿酯酶抑制劑能夠抑制NF-κB，降低炎癥因子釋放[27]。另外，迷走神經能夠通過乙酰膽對抗外周低度炎癥，而肥胖患者的迷走神經的張力降低，導致炎癥加重[28]。因此，α 迷走神經在中樞和外周均能夠抑制炎癥，從而提升認知水平。

肥胖引起外周低度炎癥，繼而破壞外周與中樞的屏障，引發并加重中樞炎癥，通過多種機制破壞神經突觸的形成，進而導致認知障礙。而針對性抑制肥胖相關炎癥靶點，改善了認知功能，延緩認知障礙的發生。

目前，肥胖導致認知障礙的機制還在探索階段，未來在動物實驗中需要更精確的量化方法以鑒別多種因素在機制中的相互作用，而外周與中樞的交換途徑可拓展至脈絡叢和迷走神經，深入探索更多的抗炎通路；在臨床試驗中則應建立多學科研究網絡，結合心理學評測，減少漏診，并開展適當的抗炎治療研究。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。