國產創新藥火熱出海

牛荷

工程師在江蘇蘇州信達生物公司研發實驗室觀察藥物中間產品外觀。圖/新華

“每年的JPM大會都是醫藥市場頻繁交易的時機，今年中國藥企的合作機會比往年更多了?！崩顚帉Α吨袊侣勚芸氛f。

李寧是國內創新藥企君實生物副董事長，也是參加JPM大會近10年的“元老”。JPM大會，即摩根大通醫療健康年會，是醫藥資本市場最為關注的年度盛會。今年1月，第42屆JPM大會在美國舊金山召開，超過20家中國創新藥企受邀參會演講。會上，多家國內藥企與跨國藥企達成合作。

JPM大會上的熱潮，只是中國創新藥出海熱的一個縮影。去年以來，跨國藥企開始在中國開啟“掃貨”模式。據不完全統計，2023年，中國創新藥海外授權交易超過50筆，可統計的交易總金額累計約431.1億美元，同比增長約56％。中國創新藥企對外授權的項目數首次超過海外引進至國內的項目數。與此同時，去年國內獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的新藥數量也增長迅速。

清華藥學院創始院長、全球健康藥物研發中心主任丁勝向《中國新聞周刊》表示，這兩年，中國創新藥出海的交易變多。原來每年只有一兩家藥企有海外授權交易，現在每年出海的藥企有一二十家，已出現數量級轉變。但將這一數字放在更大的視野中看，國內幾千家醫藥公司，每年投融資的數量很多，相比之下，出海的創新藥企體量依然偏少。對于出海的創新藥企而言，有一部分屬于跟隨式創新，源頭創新仍有待加強。

出海數量創新高

薛彤彤現在每天的日程幾乎都被工作會議填滿，有時會議會一直持續到凌晨一兩點才結束。自從他的公司去年開始拓展海外業務后，這種情況已成為常態。

他是蘇州宜聯生物醫藥有限公司（以下簡稱“宜聯生物”）的創始人、董事長兼CEO，這是一家自創立之初就專注研發抗體偶聯藥物（ADC）的創新藥企。去年10月至今，宜聯生物先后與德國藥企拜恩泰科（BioNTech）、羅氏制藥就其研發的兩款ADC藥物YL202、YL211，達成兩筆海外授權合作，交易總額超20億美元。

薛彤彤與許多初創生物醫藥公司的創始人類似，擁有生物醫藥領域的背景。2009年獲得博士學位后，他先從事仿制藥的研發工作。2013年起，他在國內一家創新醫藥集團的藥物研究院和旗下藥企任職，后者是國內ADC藥物研發的先驅企業之一。2020年7月，他與原單位的同事一拍即合，共同創立了宜聯生物。當時，國內還沒有獲批上市的ADC新藥。薛彤彤表示，他正好趕上中國生物醫藥行業從仿制藥向創新藥轉型的時機。

2019年12月，日本藥企第一三共研發的一款ADC藥物獲得美國FDA批準上市后，全球范圍內的ADC藥物賽道變得火熱。過去一年，全球ADC藥物領域不乏動輒上百億美元的收購交易，這類藥物成為當之無愧的新任“卷王”。

ADC藥物是當今醫藥界的“當紅炸子雞”，由抗體、連接子和小分子毒素藥物三部分組成，藥物設計上，需要考慮三部分的成分及它們間的合理組合，具有競爭力的ADC藥物還需要有比較新的靶點、極強的分子設計，因此難度很大。根據成分和組合不同，ADC藥物可用于治療白血病、乳腺癌、卵巢癌等多種癌癥。國內創新藥企恒瑞醫藥董事、副總經理張連山告訴《中國新聞周刊》，可將ADC藥物看作一種更精準的靶向化療，其臨床效果超越傳統化療，能減少化療副作用，因此，也被稱為“生物導彈”。

據醫藥健康信息平臺米內網的數據，今年截至1月12日，國內藥企已完成十余起海外授權交易，交易涉及的創新藥品類包括ADC藥物及小核酸藥物等。從2021年第一起國產ADC 海外授權交易誕生至去年12月，國內企業已有20余項 ADC 海外授權交易落地，預計2024 年還將有多起交易落地。海外授權，即藥企將自己的產品或技術平臺的部分或全部權益售讓給海外藥企，也稱為“借船出?！?。李寧表示，君實生物在ADC藥物領域布局多年，目前公司有兩款ADC藥物已處于臨床階段，其余幾款ADC藥物正處于臨床前階段。

“公司決定建立YL202的研發管線時，當時內部開會討論很久，爭議很大?！毖ν嬖V《中國新聞周刊》，YL202的靶點是HER3，反對的聲音認為這一靶點缺乏臨床數據，項目風險高。后來HER3靶點在乳腺癌、肺癌治療方面的臨床數據披露后，公司內部才對這一研發管線達成一致?！昂虰ioNTech聊合作時，公司已有一些臨床數據。在美國入組的第一個病人，低劑量用藥后，腫瘤體積較原來縮小了30％，高劑量情況下也有比較好的安全性，這是打動BioNTech的關鍵點。另外，這家海外巨頭現在面臨公司轉型，他們對ADC領域很關注，希望找到有差異化創新能力的團隊?！毖νf。

薛彤彤稱，與羅氏制藥的合作從有意向到最終達成，差不多經歷了一年時間。后者選了比較感興趣的靶點，認可公司的技術平臺。宜聯生物自身的海外資源有限，需要主動爭取和跨國藥企合作。

君實生物的PD-1單抗藥物——特瑞普利單抗。圖/視覺中國

張連山表示，ADC藥物研發長期被國外公司忽視，給中國藥企帶來許多機會。在ADC藥物領域，中國藥企目前已在加速追趕并超過某些跨國藥企，成為ADC新藥研發的高地。在中國開展的ADC藥物臨床試驗眾多，涉及藥企廣泛，跨國藥企也頻繁買入中國的ADC管線。而且，中國化工產業鏈完整，化藥研發能力強大，基礎條件原本就適合ADC藥物。

縱觀整個國內創新藥出海的模式，海外授權成了最受國內藥企青睞的選擇。全球領先的新藥研發、臨床開發、商業化智庫Citeline首席分析師周淑華對《中國新聞周刊》表示，出海是藥企間互相借助各自優勢，進行資源整合的過程。這股熱潮前幾年就已興起，只不過彼時更多的是許可引進的模式。近些年，國內藥企的創新藥成果陸續涌現，但更多是研究方面的進展；商業化階段，即便是已經握有兩三款商業化產品的生物醫藥公司，不少公司的財務報表依然虧損。創新藥的臨床開發和商業化拓展需要跨國藥企這樣的合作伙伴開拓全球市場，海外授權成為不少企業現階段的必然選擇。

除了海外授權，2023年，中國創新藥在美國獲批上市的數量也達到近年之最。據德邦證券今年1月披露的數據，2019～2023年年末，中國累計有8款本土藥品獲美國FDA批準，2023年獲批數量達5款。其中，君實生物、和黃醫藥、億帆醫藥3家藥企新藥的獲批時間集中在去年下半年。

去年10月，君實生物宣布，公司自主研發的PD-1單抗藥物——特瑞普利單抗獲得美國FDA批準。特瑞普利單抗此次獲批的兩項適應癥，覆蓋復發、轉移性鼻咽癌的全程治療，成為美國首款批準鼻咽癌治療的藥物。李寧對《中國新聞周刊》分析說，特瑞普利單抗的美國上市之路，并非坦途。從早期研發到申報，再到臨床開發，耗時十多年。2015年底，這款藥在中國獲準進入臨床階段。三年后，其在中國獲批上市，首個適應癥為黑色素瘤，之后又有6項新適應癥相繼在國內獲批?！艾F階段國內還有三項適應癥正在審批當中?！崩顚幷f。

李寧回憶，為了申請海外上市，君實生物過去三年對公司的質量管理體系進行優化，并進行了大量生產和質量人員培訓。此外，君實在美國的員工，相當大一部分有在FDA工作多年的經歷。李寧加入君實生物前，曾在美國FDA工作13年，歷任審評員、資深審評員、分部主任，還曾在跨國藥企賽諾菲任副總裁。君實首席質量官、首席醫學官此前也曾在美國FDA工作。

與君實生物的新藥獲批時間不相上下，去年11月初，和黃醫藥的原創新藥呋喹替尼獲美國FDA批準，用于治療成人轉移性結直腸癌患者。呋喹替尼屬于小分子抗腫瘤原創新藥。2007年，時任和黃醫藥研發負責人的蘇慰國，在上海張江一家咖啡館的餐巾紙上，順手畫下了呋喹替尼最初的小分子結構。11年后，呋喹替尼在國內上市。和黃醫藥CEO蘇慰國回復《中國新聞周刊》，藥品在中國獲批上市，只是開始。FDA是全球藥物審批的試金石，和黃醫藥要走向國際化，取得FDA的批準是必須要走通的一條路。

當下，國內有多款創新藥正在排隊等待“闖關”歐美市場?！笆昵?，談中國創新藥出海，還是一件不可想象的事，現在卻近在眼前?！崩顚幷f。

復星醫藥、復宏漢霖、信達生物等多家藥企都在拓展東南亞市場。圖/視覺中國

“掘金”東南亞

歐美市場一直是國內創新藥出海的首選。但與此同時，一方面，由于歐美市場創新藥上市的申報門檻高；另一方面，基于東南亞上百億美元的醫藥市場規模，6.5億的人口規模，醫藥工業基礎、自主研發能力弱等特征，東南亞地區正成為國內創新藥出海目的地的新選擇之一?！皠撔滤幊龊|南亞是近幾年才開始的新趨勢，此前，國內仿制藥出海東南亞已有很多年?！崩顚幷f。

復宏漢霖是國內創新藥企出海東南亞的先行者之一。2019年，復宏漢霖與印尼企業KGbio合作，將斯魯利單抗（以下簡稱“H藥”）在東盟十國的部分適應癥的獨家開發和商業化權利授予后者。H藥是復宏漢霖自主研發的一種抗腫瘤創新藥。去年年底，H藥在印尼獲批上市，用于治療廣泛期小細胞肺癌。今年1月25日，該藥物首批去往印尼的發貨完成。目前，H藥對外授權已達70多個國家和地區。

同樣在東南亞布局的還有君實生物。君實生物敲開美國市場大門的特瑞普利單抗，獲批適應癥為鼻咽癌。李寧說，鼻咽癌的地域性相對較強，發病人群主要集中在中國南部和東南亞地區，美國的患病人群并不多。據估計，美國每年鼻咽癌新發病例2000例左右，這一數據在中國和東南亞的總和是10萬人左右。相較歐美國家，部分東南亞國家對于中國新藥臨床數據的認可度可能更高，因為沒有人種差異方面的問題。

除了這兩家藥企，信達生物、復星醫藥等多家國內藥企都在拓展東南亞市場，不少藥企重金投入。但國內創新藥想在東南亞市場“掘金”并不容易。在周淑華看來，歐美市場是成熟的醫藥市場，監管相對透明可預期。東南亞市場的醫藥環境更為復雜，現在國內藥企布局東南亞仍處于摸索階段。

碎片化是東南亞地區的核心特征之一。這一被國內創新藥企瞄準的出海高地，囊括11個國家，各國之間的經濟發展水平參差不齊，使用語言超過10種，流行多種宗教文化。這些碎片化的差異，導致東南亞各國在藥品注冊等方面的政策法規、市場門檻、監管規則、藥企研發能力、市場支付水平等多方面與國內存在差異。這會導致國內創新藥企出海東南亞時“水土不服”。即便是國內大型的創新藥企，開拓東南亞市場時，也難以完全靠自己取勝，絕大多數國內藥企會選擇找合作伙伴“借船”。

去年3月，君實生物與新加坡公司康聯達生技成立合資公司，授予合資公司特瑞普利單抗在東南亞9個國家的開發和商業化權益?！靶录悠鹿镜膱F隊在東南亞多國有豐富的注冊和商業化經驗，對我們來說會是一個比較大的互補?！崩顚幷f。

在周淑華看來，國內的仿制藥或低成本的創新藥，在未來東南亞市場有比較強的競爭力。隨著未來加入這股熱潮的中國藥企越來越多，以及“一帶一路”倡議的推動，東南亞的醫藥市場會逐漸興起，但當地的準入和支付能力仍是主要挑戰。

李寧分析說，東南亞絕大多數的本地藥企都以生產仿制藥為主。歐美的跨國藥企在東南亞銷售的藥品也以仿制藥為主，創新藥較少。在東南亞，君實生物對標的是跨國藥企在當地銷售的創新藥?！翱鐕幤笤诙▋r策略上往往比較局限，它們的全球藥價體系很難被打破，因此歐美藥品在東南亞相當昂貴，瞄準的病人群體是高端人群?！崩顚幷f，君實生物的優勢在于，藥品除了安全性和有效性有保障，價格也更親民。

11個東南亞國家中，新加坡頗受國內藥企青睞。2020年以來，國藥集團、科興生物、金斯瑞等國內藥企相繼在新加坡建廠。盡管君實生物在東南亞多個國家選擇“借船”，但特瑞普利單抗在新加坡的商業化，君實生物選擇自己負責。

李寧表示，新加坡的藥品審批政策和美國FDA類似，創新藥如果獲得FDA的批準，在新加坡的上市也會很快，不需要借助當地力量就可以達成。此外，在他看來，新加坡的文化、環境等與國內較相似，可以把它作為進軍東南亞的“橋頭堡”，這也是君實生物決定獨立做新加坡商業化運作的原因。他說，預計今年特瑞普利單抗就能拿到新加坡的“入場券”，未來兩年，公司也會把東南亞其他國家的商業化做起來。

源頭創新仍待加強

與國內創新藥一起成長的，還有國內的醫藥創新生態環境。

2009年，科技部、發改委等多部門領導的“重大新藥創制專項”正式啟動。2015年，中國藥品審評審批制度改革，顯著提高了藥物的審批速度。2017年6月，中國正式加入國際人用藥品注冊技術協調會（ICH），加速了國內藥品注冊技術要求與國際的統一，藥物審批的速度進一步加快。此外，地方政府的政策支持、醫保政策調整及資本跟投等，均是新藥研發快步走的動力。君實生物、和黃醫藥等國內創新藥企都是這些政策的受益者。

蘇州和上海是國內兩大創新藥企集聚地，兩地針對創新藥的政策幫扶也走在前面?！斑@是君實生物的兩個工廠，分別落戶蘇州和上海的根本原因?！崩顚幷劦?，政府在資金方面的支持是次要的，更重要的是政策方面的支持，比如引進海外人才政策的落地，給企業帶來很大幫助。生物醫藥是高度依賴人才創新的行業。上海市生物醫藥科技發展中心主任李積宗告訴《中國新聞周刊》，上海目前生物醫藥創新企業的創始人或高管中，有海外留學背景的占比較高。

李寧也明顯感受到國內創新藥大環境的變化。他表示，2015年藥政改革前，藥企想要申報新藥臨床研究審批（IND），需要1～2年，現在只需1～3個月，原國家食品藥品監督管理總局還于2018年年底實行了臨床默示許可制度。這讓國內創新藥企業和海外創新藥企業在新藥審批方面站在同一起跑線上。從數量上看，十幾年前，國內真正的創新藥公司鳳毛麟角，主要以研發me-too類藥物（即在原研藥的基礎上加以修飾，產生的模仿藥）為主，現在變為me-too和真正的創新并舉。

在一片創新藥出海的呼聲中，多名業內受訪人士同時保持著一份冷靜。李積宗認為，產品成功出海，并不意味著藥企就可以躺著數鈔票。相反，實現產品出海后的藥企對自己的要求會更高。與此同時，出海的產品中也不乏“退貨”的案例。

投資熱潮中，企業與產品的內卷也在所難免。以國內ADC藥物的研發為例，部分靶點已開始扎堆，目前在研藥物最為集中的是HER2靶點，超過20款?！昂芏嘌邪lADC藥物的企業，先發產品的靶點會選擇HER2，或者TROP2，這些已經很成熟的靶點很難做出差異化的產品優勢?！毖νf。

為何創新藥出海成了熱潮？國內一家知名上市藥企的高管陳遠告訴《中國新聞周刊》，創新藥研發是一個高風險、高投入的領域，以PD-1藥物為例，國內最先批準的幾家藥企的研發投入多的超40億元，投入少的也超20億元，但這也僅僅是 Fast Follow（快速跟隨）式的創新，并非真正意義上的源頭創新。但隨著研發的內卷，競爭加劇，國內PD-1的醫保支付定價出現大幅下降，導致很多企業可能連研發成本都收不回來。陳遠認為，目前創新藥的支付政策對企業并不友好。中國現階段尚缺乏很好的創新藥生存土壤。對于投入巨大的創新藥企來說，尋求出海也成為一種選擇。

丁勝分析，由于集采、醫保談判等因素的疊加，國內做創新藥的企業實際并不掙錢。2022年開始，國內創新藥出海的熱潮開始高漲。對企業而言，這更是一種生存需求。但能出海的藥企始終是少數，出海終究只是一種刺激手段。李積宗談到，創新藥出海，通常是企業根據行業和自身情況綜合判斷，一部分藥企是主動出海，一部分則是被動出海。最終企業能走得多遠、飛得多高，取決于產品的臨床療效。

火熱的出海潮背后，國內的生物醫藥市場仍未走出資本寒冬。去年12月底，全國政協經濟委員會副主任、中國國際經濟交流中心常務副理事長畢井泉在接受采訪時提到，這幾年上市的創新藥和海外授權項目，大多是五年前風險投資的成果。當前風險投資大幅度下降，將導致未來幾年創新藥成果減少。1月26日，畢井泉在一場論壇上指出，生物醫藥融資大幅度下降意味著很多生物醫藥企業面臨資金難題。為改變這一局面，畢井泉建議，應當研究改革創新藥價格形成機制。

對于藥物研發，業內流傳著三個“10”：就是10年研發、10億美元投入、臨床10％的成功概率。丁勝表示，藥品定價好像看起來只是針對一款藥，但其中也包含了失敗的代價。陳遠說，一款真正的創新藥，從源頭上開始研發，往往需要耗費十多年、投入幾十億人民幣的研發費用，鼓勵藥物創新就應該遵循“高投入、高風險、高回報”的原則，讓創新藥的高投入有高的回報，才符合藥物研發的市場規律。

國內創新藥價格總體處于較低水平。多款創新藥出海后定價遠高于國內，二者價格差異甚至達到30多倍。比如，君實生物的特瑞普利單抗在美國的批發采購價為每瓶8892.03美元，約合人民幣62982元；在中國，同規格藥物的售價為1912.96元，相差32倍。和黃醫藥的呋喹替尼在美國的價格是中國價格的24倍。

李寧表示，從藥物經濟學角度，特瑞普利單抗在美國的定價是同類產品抗癌藥帕博利珠單抗（K藥）、納武利尤單抗（O藥）在當地定價的80％左右，屬于合理區間。美國藥品的定價取決于三方面：一是，其采取不封頂的藥品定價體系，定價遵循病人的臨床獲益程度，即藥物經濟學的獲益；二是，當地有多元化的支付體系，支付方包括政府、商業保險等；三是，美國的醫藥行業已形成“以藥養研”機制，創新藥企業通過高投入高回報獲得用于后續新藥研發的資金，形成正向循環。

近年，國家開始重視創新藥的定價，并采取了一系列政策措施。在丁勝看來，國內要支持創新藥的發展，就要讓企業能自主依據市場行為定價。今年以來，國內已有兩項政策明確提到這點。1月下旬，中辦、國辦印發的《浦東新區綜合改革試點實施方案（2023—2027年）》明確提及，依照有關規定允許生物醫藥新產品參照國際同類藥品定價。2月5日，國家醫保局下發的一則征求意見稿，通過有關行業協會征求意見，從創新藥物定價方面鼓勵醫藥創新。具體而言，將試行以自主量化評價為基礎的分類辦理模式，由國家醫保局統一制定首發價格分類辦理的企業自評量表，從藥學物質基礎、臨床價值等維度，對企業評價新上市藥品創新質量給予指引。

肥沃土壤才能長出好莊稼。對創新藥而言，“肥沃土壤”代表著豐富、廣泛的基礎研究以及基于臨床需求的創新。從技術上看，國內生物醫藥研發在全球已處于靠前位置，但基礎研究能力仍需加強?！罢嬲脑搭^創新離不開基礎研究的突破，否則就只是無源之水，不可持續?！崩顚幷f。

丁勝表示，目前中國的創新藥公司，大部分都是Fast Follow（快速跟隨）模式，“國內創新藥研發處于以量取勝的階段，無法做到每家藥企都能做出差異化的產品”。他進一步解釋說，國內多數藥物研發都很“卷”，針對某類創新藥，有大量藥企參與其中，總有企業最終研發出有差異化的產品，但效率不高，整體上優質創新藥的比例很低。

在他看來，今后還應提高對疾病發病原因等的認識，后者依賴于基礎研究的進步。中國源頭創新能力不足的原因之一在于，頂尖基礎研究的人才基數不夠大。創新藥方面，現在談不上多么驕傲或滿足，和發達國家還有不小差距，只是說在個別新藥上能做到與國際接軌，關鍵是怎么把這一能力放大，將創新藥規模真正做到符合中國的大國體量。

（文中陳遠為化名）