肝動脈介入配合甲磺酸侖伐替尼治療中晚期肝細胞癌的有效性及安全性觀察

文/李祥坤

肝癌為臨床上最常見的惡性腫瘤類型之一，被稱為癌中之王，是導致全球腫瘤疾病患者死亡的主要原因之一。早期肝癌的治療效果尚可，但晚期及已經發生癌細胞轉移的患者有效生存率比較低[1]。臨床上當前尚不明確該病的發病機制，當前已經了解的危險因素包括黃曲霉素、病毒性肝炎及肝硬化等。因肝癌發病早期及中期臨床癥狀并不顯著，大部分患者自覺癥狀到臨床治療時已處于中晚期階段，此時只能對患者應用非手術治療方案支持。最常用的治療方案是經動脈化療栓塞治療。在介入治療術中，主要分為兩種類型，筆者所選取的這類干預方式相較于傳統的HAIC 治療方案，其在治療過程中能夠持續性地釋放化療藥物，使得病灶處能夠長時間的保持高濃度的化療藥物，可達到促進腫瘤缺血性壞死，縮小病灶的效果。但是單純應用肝動脈介入治療存在的不足則是療效不佳。若是能聯合應用藥物干預，能夠在一定程度上提升臨床療效。筆者本次研究中則是引入甲磺酸侖伐替尼，該藥物屬于多靶點酪氨酸酶抑制劑類型，應用后能夠起到抗腫瘤、阻斷血管生成及細胞增殖通路的作用。筆者為驗證將這兩類治療方式聯合的臨床價值，特設計了本次研究，結果可觀，如下。

1 對象與方法

1.1 對象資料

取2021 年6 月至2022 年6 月于本院就診的中晚期肝癌患者共計60 例。紅藍信封法分設組別，參比組(肝動脈介入治療，n=30)。其中共含男性20 例，女性10 例；年齡46～74 歲，平均年齡（58.21±6.25）歲；肝功能分級A 級23 例，B 級7 例。分析組(肝動脈介入+甲磺酸侖伐替尼，n=30)。其中共含男性21 例，女性9 例；年齡45～73 歲，平均年齡（58.19±6.41）歲；肝功能分級A 級22 例，B 級8 例。

納入條件：年齡≥18 歲；均是在我院行治療的患者；受試者均滿足肝細胞癌的診斷標準[2]；剔除入組前近3 個月內有上消化道出血病史者；伴發其他類型惡性腫瘤者；入組前12 個月內，存在腦血管意外、支架植入術、心力衰竭、心肌梗死的患者；凝血功能指標不佳者；伴有其他急慢性疾病，研究人員認為可能不適合本研究開展者；未能持續參與本研究隨訪者；抵觸本研究者。

1.2 方法

1.2.1 參比組（肝動脈介入治療）

首先對患者進行穿刺，應用賽丁格技術指導穿刺。當穿刺成功后，將導管插入，進行肝動脈造影。造影時仔細對患者病灶部位的血供情況，病灶影響進行細致觀察。在治療中所應用藥物為5-氟尿嘧啶100mg，并將其與阿霉素40mg 共同給藥。填塞時，則是應用明膠海綿輔助處理。

1.2.2 分析組（肝動脈介入治療+甲磺酸侖伐替尼治療）

肝動脈介入治療方式同上。甲磺酸侖伐替尼(石藥集團歐意藥業有限公司；國藥準字H20237061)。根據患者體重不同進行酌情給藥，體重在60kg 以下的人群，起始給藥劑量為8mg；60kg 以上的人群，起始給藥劑量為12mg。為保證治療的同質性水平，兩組其他的治療干預措施均是一致的。

1.3 觀察指標

①腫瘤標志物及浸潤轉移相關指標 ：治療前及治療4 周后，取患者晨起肘部靜脈血5ml 行實驗室指標檢測。其中腫瘤標志物包括AFP、CA199、CA125 這3 項內容；浸潤轉移指標包括CPC-3、VEGF、CP73這3 項內容。②不良反應：統計兩組治療后高血壓、疲乏、腹瀉、關節痛、腹痛的發生率，并對結果進行匯總；③臨床療效：參照治療4 周后兩組實體瘤體積變化，對最終結果進行分析。若病灶完全消失，維持8 周以上稱之為完全緩解；病灶縮?。?0%，維持4 周以上稱之為部分緩解；病灶縮小體積維持在25%～50%之間稱之為穩定；未滿足上述診斷標準稱之為進展?？傆行蕿?-無效占比[3]。

1.4 統計學評析

將本次臨床試驗當中所采集的數據使用SPSS 21.0 版完成統計學分析，并將患者的腫瘤標志物、浸潤轉移相關指標采用（±s）表示，并通過t 值驗證；而將患者的不良反應及臨床療效采用[n(%)]表示，并通過卡方數值驗證。統計校驗值α=0.05。

2 結果

2.1 腫瘤標志物

表1 中詳細分析了腫瘤標志物水平，反饋分析組治療后AFP、CA199、CA125 較參比組低，并且參數差異成立（P＜0.05）。

表1 腫瘤標志物（±s）

表1 腫瘤標志物（±s）

組別例數 AFP(ng/ml) CA199(U/199) CA125(U/mL)治療前參比組30 100.78±5.22 263.31±7.17 260.76±8.62分析組30 101.14±5.32 261.81±7.05 261.35±8.72 t 0.0870.7150.419 P 0.4350.2650.254治療后參比組3030.06±3.71 39.96±5.25 52.51±6.63分析組3021.20±3.62 33.12±5.01 39.78±6.12 t 9.6356.2657.821 P 0.0000.0000.000

2.2 浸潤轉移相關指標

表2 中進一步分析了癌癥浸潤轉移相關指標，反饋分析組治療后CPC-3、VEGF、CP73 這3 項指標水平均顯著低于參比組同期及本組治療前，并且參數差異成立（P＜0.05）。

表2 浸潤轉移相關指標（±s）

表2 浸潤轉移相關指標（±s）

組別 例數CPC-3(μg/ml) VEGF(pg/ml) CP73(μg/mL)治療前參比組 30 19.01±2.26 401.25±39.72 221.25±21.34分析組 30 18.84±2.31 397.52±38.25 224.25±20.97 t 0.8520.0920.526 P 0.5260.5230.851治療后參比組 30 13.24±1.68 338.25±29.22 138.25±16.55分析組 30 10.11±1.55 311.25±27.62 115.35±15.62 t 7.5263.8265.924 P 0.0000.0000.000

2.3 不良反應

表3 中深入分析了兩組不良反應，反饋分析組與參比組不良反應發生率相比，差異不大（P＞0.05）。

表3 不良反應[n(%)]

2.4 臨床療效

表4 中最終結果顯示，分析組治療有效率顯著高于參比組，并且參數差異成立（P＜0.05）。

3 討論

雖然當前肝動脈介入在肝癌的臨床治療廣泛應用，但存在治療療效參差不齊的問題。臨床治療時，要明確哪些患者適合應用肝動脈介入治療，不適合治療的患者應用肝動脈介入可能會對肝功能造成損傷。當前《中國肝細胞癌經動脈化療栓塞（肝動脈介入）治療臨床實踐指南》[4]中則是推薦，肝動脈介入治療應該開展規范化治療。除了臨床實踐，在肝動脈介入治療基礎上開展更廣泛的聯合治療也較為重要。根據甲磺酸侖伐替尼聯合肝動脈介入治療不可切除肝細胞癌的患者研究中顯示，采用聯合治療的效果更佳。這一藥物的一大應用優勢在于起效快，特別是在亞洲人群中，整體的應用效果是較為良好的。因此，臨床上一般建議，當患者腫瘤負荷超過Child-PughA 的中期肝癌及Up-to-seven 標準的患者，早期啟用甲磺酸侖伐替尼治療，以使得患者獲得最佳的生存獲益。本文則是將這兩類治療方式聯合，取得了較為可觀的應用成效：

詳細分析腫瘤標志物水平，反饋分析組治療后AFP、CA199、CA125 較參比組低，并且參數差異成立（P＜0.05）。分析原因如下：肝動脈介入屬于在肝癌治療中常用的技術之一，其是通過將導管插入到肝臟，并向其中注入栓塞劑，最終使得患者腫瘤供血動脈分支栓塞，導致患者的病灶腫瘤壞死，進而對腫瘤進行干預的一類技術。術中借助化療藥物注入，使得藥物能夠直達作用靶點，使得治療成效能夠有效得到提升。特別是對于中晚期患者而言，應用肝動脈介入治療對控制患者腫瘤生長，延長患者治療后生存期的效果是較為可觀的。但是單獨應用肝動脈介入治療對腫瘤細胞的生長抑制效果是有限的。對此，本文中則是聯合了甲磺酸侖伐替尼治療。其屬于一類多靶點酪氨酸酶抑制劑，對不同種類癌細胞的增殖及癌血管的生成抑制效果均是較為可觀的[5]。以肝癌治療為例，其主要是通過阻斷腫瘤細胞轉移，抑制其增殖及血管生成來實現的[6]。從分子生物學角度看，甲磺酸侖伐替尼可作用于PDGFR、VEGFR 等作用靶點，并最終抑制腫瘤血管生成，阻斷腫瘤細胞的營養供給；近些年來的研究則是顯示，該藥物還可直接參與到腫瘤細胞增殖及轉移的信號途徑中發揮作用，例如RAF/MEK/ERK、mTOR 等作用通路等，最終進一步對腫瘤的生長起到抑制效果。將兩藥品聯合應用后，可顯著降低患者腫瘤的生長速率，表現在血液學指標上即為患者治療后腫瘤標志物水平降低。進一步分析了癌癥浸潤轉移相關指標，反饋分析組治療后CPC-3、VEGF、CP73 這3 項指標水平均顯著低于參比組同期及本組治療前，并且參數差異成立（P＜0.05）。分析這一結果產生原因：肝動脈介入治療方式的應用，使得化療藥物能夠直達腫瘤局部供血血管處，使得藥物在腫瘤局部位置處的濃度可得以提升，提升藥物化療效果；介入治療方式的應用，通過對腫瘤局部供血血管栓塞，也可抑制腫瘤細胞生長速率。最后聯合藥物干預方式的應用，主要是對腫瘤細胞的生長及增殖產生干預效果。表現在臨床指標上即為腫瘤細胞的轉移和浸潤得到控制，最終從整體上提升了治療效果。

深入分析了兩組不良反應，反饋分析組與參比組不良反應發生率相比，差異不大（P＞0.05）。這一結果顯示，聯合應用甲磺酸侖伐替尼并未增加患者治療后并發癥的發生率。但是在聯合治療時，醫師需注意的是，嚴格根據患者的病史及身體狀況給藥，減低治療后不良反應發生率。在給藥時，還需對甲磺酸侖伐替尼及化療藥物的給藥量進行整體規劃，保證治療效果的同時，給予最低劑量的藥物應用。最后是患者在用藥后，需及時進行隨訪監測，提前對干預時可能出現的不良反應做早期支持。

最終結果顯示，分析組治療有效率顯著高于參比組，并且參數差異成立（P＜0.05）。但考慮到用藥患者個體特征的不同，在選用藥物時，還需根據患者自身的情況制定個體化用藥方案。甲磺酸侖伐替尼聯合應用后，可通過抑制新生血管生成，進而對腫瘤細胞的轉移及浸潤產生抑制效果。而且其也能夠從分子生物學角度，抑制其他參與腫瘤細胞增殖及轉移的信號通路處發揮作用，最終對腫瘤生長進程產生效果，縮小腫瘤體積，提升臨床療效。本次研究設計的不足之處則是在于納入樣本量比較少，同時跟蹤隨訪的研究時間不長。未來將設計更大樣本量，更長時間的跟蹤研究，明確這類治療方式對患者ORR、PFS的具體增益效果。

綜上，在中晚期肝細胞癌治療中，采用肝動脈介入聯合甲磺酸侖伐替尼干預，可降低血清腫瘤標志物水平，改善浸潤轉移指標，提升臨床療效，且應用安全度高，可推廣。