梗阻性肥厚型心肌病的介入和外科手術治療及進展

徐克 孫陽 汪道文

【摘要】肥厚型心肌病是一種最為常見的心血管遺傳學疾病，主要病因是編碼肌小節蛋白或肌小節相關結構蛋白的基因變異，目前肥厚型心肌病已成為青少年猝死的頭號病因，其分為梗阻性肥厚型心肌病和非梗阻性心肌病，梗阻性肥厚型心肌病相對非梗阻性心肌病死亡率更高，診治更加困難?，F從梗阻性肥厚型心肌病的治療角度出發，對以往及近期有關的治療手段尤其是介入和手術治療方面的進展做一綜述。

【關鍵詞】梗阻性肥厚型心肌??；介入治療；手術治療

肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種常見的遺傳性心血管疾病，其表型和遺傳學多樣而復雜，全球年發病率約為1/500～1/200^[1]。根據最新《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南?2023》^[2]，HCM主要是由于編碼肌小節相關基因變異導致的以心肌肥厚為主要特征的心肌病，常表現為左心室心肌肥厚。從Teare1最初的病理描述和20世紀60年代初Braunwald首次全面的臨床描述至今已有60年歷史。然而在今日，從兒童到老年人，HCM的發病率均明顯增加，尤其是青少年，HCM已成為青少年猝死的第一大病因^[3-4]。

HCM是一種常見的單基因遺傳性疾病，主要病因是編碼肌小節蛋白或肌小節相關結構蛋白的基因變異，表現為常染色體顯性遺傳，約60%的HCM存在致病性或可能致病性基因變異，仍有約40%的HCM未找到明確致病基因^[2，5]。根據其血流動力學指標，左心室流出道壓力階差（left ventricular outflow tract gradient，LVOTG），可分為梗阻性肥厚型心肌?。╫bstructive hypertrophic cardiomyopathy，OHCM）和非梗阻性肥厚型心肌病。其中OHCM生存率相比較非梗阻性HCM更低，需通過多種途徑進行控制和治療，包括藥物治療、介入治療、外科手術等手段減輕癥狀和降低風險。雖然治療手段繁多，但目前的治療方法仍無法完全治愈HCM，主要的治療目標仍停留于降低心血管事件風險、減輕癥狀和減少并發癥上?，F結合近期OHCM相關研究和進展，對OHCM相關的治療手段尤其是介入治療和外科手術等療法做全方位的綜述，以期對該疾病后續的治療與研究提供一定的參考價值。

1 ?OHCM相關介入和手術治療

1.1??介入治療

臨床上主要包括經皮腔內室間隔心肌消融（percutaneous transluminal septal myocardial ablation，PTSMA）、經皮心肌內室間隔射頻消融（percutaneous?intramyocardial septal radiofrequency ablation，PIMSRA）和利用CARTOSound的室間隔射頻消融技術。

1.1.1 ?PTSMA

PTSMA是最經典的OHCM介入治療方法，是指經導管輸注純乙醇注入左冠狀動脈前降支局部間隔支，局部消融增厚的心肌。在閉塞部位形成適當的室間隔壞死，減少局部肥厚和控制左心室的射血流量，以減少二尖瓣的收縮前運動。該介入方法最早由Sigwart^[6]于1995年在Lancet上報道。據歐洲多中心PTSMA研究^[7]報告，在1996—2015年共納入1?275例PTSMA患者，術后患者LVOTG降低＞50%。表明該治療能有效改善患者的血流動力學表現，同時在紐約心功能分級、峰值耗氧量和運動能力方面也有所改善。雖然該介入治療表現出良好的療效，但其急性并發癥不容忽視。PTSMA的急性并發癥包括房室傳導阻滯（atrioventricular?block，AVB）、束支傳導阻滯、意外遠端心肌梗死、室性心律失常、冠狀動脈夾層、心臟壓塞和肺栓塞^[8-9]。其中最常見的是完全性AVB。據報道，10%～15%的患者有完全性AVB，是室間隔切除術后出現AVB患者的2倍多。同時，關于PTSMA的預后，該手術預后影響因素包括患者年齡、解剖特征（尤其是LVOTG的嚴重程度、左心室肥大程度和左心室直徑大?。┖歪t療中心的病例數量等。而備受關注的性別卻并不是結果的預測因子^[10]。近年來，PTSMA術后的遠期預后相對較好^[11-12]。一項研究^[13]報道，全因死亡率和心源性猝死的發生率很低，95%的患者改善到紐約心功能分級Ⅰ級或Ⅱ級，這與一般人群中年齡和性別的預期生存率相當（1年、5年和10年的無生存全因死亡率分別為97%、92%和82%）。目前，PTSMA已成為一項治療HCM的常規的成熟的介入治療技術，在符合其適應證且無禁忌證的前提下，可由專業的介入醫師進行治療。

1.1.2??PIMSRA

又被稱為liwen術式，是由中國劉麗文醫生提出并開發，于2023年寫入《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南 2023》^{[2，14-15]}。PIMSRA是一種特殊的技術，它是將射頻電極針插入肥大的室間隔心肌，經皮經心尖心肌內入路，實時成像指導。針尖被用來發射高頻交流電激活心肌細胞中的離子，這產生熱量并導致不可逆的凝血壞死。該術式已被證明可有效改善OHCM患者癥狀，消融完成后即可顯著降低LVOTG和室間隔厚度，術后1月相關指標則會進一步降低，紐約心功能分級亦展示出有效改善^[16-17]。術后半年后，相關指標依然保持在較低水準，顯著改善患者形態學和血流動力學表現，顯著提高患者生活質量^[15]。2020年劉麗文團隊^[18]開展的一項隨機對照試驗發現，在藥物難治性OHCM患者中使用PIMSRA治療，可有效緩解左心室流出道梗阻和減少并發癥的發生。相比傳統的室間隔切除術和PTSMA來說，該介入技術所受創面更小，術后患者恢復更快，體現出其在OHCM治療領域明顯的優越性，有望在未來成為HCM治療領域的可靠工具。

1.1.3??利用CARTOSound的室間隔射頻消融

于2016年由Cooper等^[19]首次報道，CARTOSound即三維心腔內超聲技術，即在傳統心內膜射頻消融技術的基礎上，運用CARTOSound技術，將梗阻區和心臟關鍵傳導束直接描繪到電生理三維標測圖上，用于指導消融的精準能量傳導，以最大程度地減輕消融帶來的損傷。其首次報道的4例接受該手術的患者在6個月隨訪時均表現出不同程度的癥狀與心功能改善。2021年蔣周芩等^[20]報道了11例接受此治療的患者在術后半年后檢查發現室間隔厚度并未出現明顯變化，而其心功能從原先的紐約心功能分級Ⅲ級或Ⅳ級改善為Ⅰ級或Ⅱ級?？梢娫摻槿胫委熢跍p輕心肌厚度方面并不突出，其主要通過降低心肌順應性來降低LVOTG的方式減輕血流動力學癥狀，但同樣可達到改善心功能的作用^[21]。其風險主要體現在術后早期消融區域可能產生嚴重的難以消退的心肌水腫，從而誘發急性左心衰竭和肺水腫，甚至導致死亡^[22]。因此，準確全面地評估患者的整體情況并完善手術方式，進行長期全面的隨訪，才能不斷地提高手術的安全性，減少并發癥的發生。

1.2??外科手術治療

1.2.1??室間隔心肌切除術

Morrow術式為經典的室間隔切除術式，是由Morrow于1975年提出。其可直接有效地減輕心肌厚度，改善流出道梗阻狀況，但其缺點為主要切除側邊室間隔肌肉，而中部的室間隔無法完全切除從而導致流出道疏通不充分，仍存在部分梗阻。在此基礎上，Messmer^[23-24]于1994年提出改良擴大Morrow術式，即切除范圍向心尖延伸并超越左心室流出道梗阻最嚴重的部位后達到二尖瓣乳頭肌根部水平，以最大程度地減少流出道梗阻。Liebregts等^[11]的薈萃分析發現，相比于使用PTSMA介入治療的患者來說，接收Morrow手術患者表現出更好的心肌肥厚減輕的表現，但同時存在更高的AVB風險，Morrow術后患者每年約0.5%出現AVB并需安裝永久心臟起搏器。該手術適應證主要為心肌嚴重肥厚（≥30?mm）、有明顯的流出道梗阻患者及經藥物和介入治療后癥狀難以減輕的患者。Morrow術式的優點在于最大程度地緩解LVOTG和改善臨床癥狀，需重復手術的概率較低；如同時合并其他相關需手術干預的心臟疾病時可同期手術；術后發生起搏器依賴的風險相對較低；但由于其作為技術難度較大的外科手術且對患者創傷性大，術后恢復難度相對較高，術后出現并發癥概率較高。

1.2.2??二尖瓣相關手術形式

在OHCM中常出現二尖瓣結構異常，此時二尖瓣的修復或置換會成為患者的首要手術選擇，且可緩解患者LVOTG的阻塞^[25]。相比較二尖瓣置換術，二尖瓣修復術成為HCM合并二尖瓣病變患者的首選。在2016年發表的Hong等^[26]的11年長期隨訪研究中發現，相比較二尖瓣置換術，二尖瓣修復術可提高約25%的10年生存率。此外，經導管二尖瓣夾合術（MitraClip）于1998年由Alfieri提出，至今已成為一項低風險微創治療二尖瓣相關問題的技術。Thomas團隊^[27]和Long團隊^[28]分別于2017年和2020年提出使用MitraClip治療HCM相關二尖瓣結構異?；颊?，并報道了患者術后從二尖瓣反流情況、LVOTG和紐約心功能分級等方面均獲得了不同程度的改善。除上述二尖瓣相關手術外，目前也存在經二尖瓣口進入左心室進行梗阻疏通的手術形式，加以胸腔鏡或機器人輔助，從而更加微創、精確、快速^[29-30]。

1.2.3??經根尖搏動心間隔肌切除術

經根尖搏動心間隔肌切除術（transapical beating-heart septal myectomy，TA-BSM）

是華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院心外科魏翔團隊^[31]于2023年發表于JACC中的一種新型的在心臟不停跳的情況下，經根尖搏動處進行心臟室間隔切除的術式，可顯著改善患者梗阻情況，降低LVOTG。該研究共納入47例年齡在12～77歲的患者，并成功完成46例患者的3個月隨訪，其中42例手術成功。最大LVOTG從基線時的86 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 3 kPa；IQR67?mm Hg～114 mm Hg）下降到3個月時的19 mm Hg（IQR14?mm Hg～28 mm Hg）。其中1例患者在術后第10天因與器械無關的原因死亡。其他主要不良事件包括1例遲發性室間隔穿孔和1例術中左心室根尖撕裂。雖然該術式可以更加微創的形式幫助患者擺脫肥厚梗阻的困擾，但需進行更加全面長期的隨訪從而獲得更加詳實的數據來幫助不斷改良術式，在提高手術成功率的同時降低手術并發癥的發生率。

1.2.4??經右心室心肌切除術

主要適用于合并右心室心肌肥厚的患者，通過左心室肥大區對應的右心室圓錐部進入左心室肥大區。在右心室圓錐部做一個（21～27）mm的縱向切口。將室間隔前部與右心室前壁之間存在的所有附著物和附加小梁分離后，將室間隔不對稱肥厚區切除。同時，由于左右心室腔內存在壓力差，左側靜脈不對稱肥大緩解而右側靜脈因上述切除而變薄。最終可實現恢復左心室腔自然形態的目的^[23]。Borisov等^[23]于2018年對此項新手術方法進行了首次報道，其中11例接受此手術的患者于術后14?d內呼吸困難等癥狀完全緩解，6年隨訪結果顯示該11例患者未出現癥狀反復以及任何如AVB之類的并發癥。

1.2.5??雙腔起搏器和植入型心律轉復除顫器植入術

永久性雙室起搏很早就被建議作為一種輔助治療，可減輕癥狀明顯的OHCM患者的癥狀^[32]。其機制主要由兩部分組成，一種為收縮機制，一種為舒張機制，收縮機制依賴于左心室去極化引起的矛盾的室間隔運動，這種運動延遲了基底室間隔的收縮，從而增加了LVOTG的收縮尺寸^[33]。舒張機制則依賴于改善了的心房收縮以改善左心室充盈，從而減輕心肌肥厚的相關癥狀^[34]。據報道^[35]，雙室起搏器植入的HCM患者表現出LVOTG顯著降低、紐約心功能分級改善和二尖瓣反流減少。心源性猝死是HCM最為嚴重的并發癥，一項重大的臨床研究^[36]表明植入型心律轉復除顫器的使用可有效減少OHCM患者心源性猝死的發生，且標志著器械治療在HCM患者中的可行性。不過植入型心律轉復除顫器的使用需從年齡、原因不明的暈厥、心源性猝死家族史、非持續性室性心動過速、左心室直徑、左心室壁厚度等各個方面進行嚴格的風險評估，以避免可能出現的植入性器械的并發癥的發生^[37-38]。

2 ?總結與展望

HCM從首次被人們所認識和定義已過去了60多年。其中，OHCM以其復雜的病情、困難的治療和較高的死亡率，成為心血管疾病的一大難題。在這60年間，隨著人們對HCM認識的不斷提升以及先進的影像學技術的出現，在HCM發病率在全年齡段不斷增長的同時，對HCM的診斷和治療水平不斷提高。20世紀以來，隨著人類基因組計劃的完成，基因診斷技術不斷成熟，且影像學技術不斷發展，尤其是心臟磁共振等技術不斷發展，對于HCM的診斷更加完善，能實現早發現早治療的目標。近年來，隨著新型靶向藥物瑪伐凱泰的問世，新型的介入治療方式以及新的手術術式例如TA-BSM的發明，HCM尤其是OHCM的傳統藥物治療和手術治療進入到了一個新的發展階段。同時，隨著全新的基因治療理念的出現，該疾病有望從根源上實現治愈。這些新興的治療方法雖然仍處于起步階段，其長期的預后療效和安全性仍有待考究，但筆者有理由相信，在未來，HCM有可能成為本世紀能看到全面解決方案的一種心血管疾病。

參考文獻

[1]Semsarian C，Ingles J，Maron MS，et al. New perspectives on the prevalence of hypertrophic cardiomyopathy[J]. J Am Coll Cardiol，2015，65（12）：1249-1254.

[2]國家心血管病中心心肌病?？坡撁?，中國醫療保健國際交流促進會心血管病精準醫學分會“中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023”專家組. 中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023[J]. 中國分子心臟病學雜志，2023，23（1）：5115-5149.

[3]Elliott PM，Anastasakis A，Borger MA，et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy：the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology （ESC）[J]. Eur Heart J，2014，35（39）：2733-2779.

[4]Ommen SR，Mital S，Burke MA，et al. 2020 AHA/ACC Guideline for the diagnosis and treatment of patients with hypertrophic cardiomyopathy：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines[J].?J Am Coll Cardiol，2020，76（25）：e159-e240.

[5]Marian AJ，Braunwald E. Hypertrophic cardiomyopathy：genetics，pathogenesis，clinical manifestations，diagnosis，and therapy[J]. Circ Res，2017，121（7）：749-770.

[6]Sigwart U. Non-surgical myocardial reduction for hypertrophic obstructive cardiomyopathy[J]. Lancet，1995，346（8969）：211-214.

[7]Veselka J，Jensen MK，Liebregts M，et al. Long-term clinical outcome after alcohol septal ablation for obstructive hypertrophic cardiomyopathy：results from the Euro-ASA registry[J]. Eur Heart J，2016，37（19）：1517-1523.

[8]Agarwal S，Tuzcu EM，Desai MY，et al. Updated meta-analysis of septal alcohol ablation versus myectomy for hypertrophic cardiomyopathy[J]. J Am Coll Cardiol，2010，55（8）：823-834.

[9]Singh K，Qutub M，Carson K，et al. A meta analysis of current status of alcohol septal ablation and surgical myectomy for obstructive hypertrophic cardiomyopathy[J]. Catheter Cardiovasc Interv，2016，88（1）：107-115.

[10]Veselka J，Faber L，Liebregts M，et al. Sex-related differences in outcomes of alcohol septal ablation for hypertrophic obstructive cardiomyopathy[J]. JACC Cardiovasc Interv，2021，14（12）：1390-1392.

[11]Liebregts M，Vriesendorp PA，Mahmoodi BK，et al. A systematic review and meta-analysis of long-term outcomes after septal reduction therapy in patients with hypertrophic cardiomyopathy[J]. JACC Heart Fail，2015，3（11）：896-905.

[12]Kimmelstiel C，Zisa DC，Kuttab JS，et al. Guideline-based referral for septal reduction therapy in obstructive hypertrophic cardiomyopathy is associated with excellent clinical outcomes[J]. Circ Cardiovasc Interv，2019，12（7）：e007673.

[13]Mateo JJS，Gimeno JR. Alcohol septal ablation in hypertrophic cardiomyopathy[J]. Glob Cardiol Sci Pract，2018，2018（3）：30.

[14]Liu L，Liu B，Li J，et al. Percutaneous intramyocardial septal radiofrequency ablation of hypertrophic obstructive cardiomyopathy：a novel minimally invasive treatment for reduction of outflow tract obstruction[J]. EuroIntervention，2018，13（18）：e2112-e2113.

[15]Liu L，Li J，Zuo L，et al. Percutaneous intramyocardial septal radiofrequency ablation for hypertrophic obstructive cardiomyopathy[J]. J Am Coll Cardiol，2018，72（16）：1898-1909.

[16]Liu LW，Zuo L，Zhou MY，et al. [Efficacy and safety of transthoracic echocardiography-guided percutaneous intramyocardial septal radiofrequency ablation for the treatment of patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy][J]. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi，2019，47（4）：284-290.

[17]Qian D，Zhou X，Liu H，et al. Clinical value of 2D speckle tracking imaging in evaluating the effect of percutaneous intramyocardial septal radiofrequency ablation in patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy[J]. J Clin Ultrasound，2021，49（6）：554-562.

[18]Zhou M，Ta S，Hahn RT，et al. Percutaneous intramyocardial septal radiofrequency ablation in patients with drug-refractory hypertrophic obstructive cardiomyopathy[J]. JAMA Cardiol，2022，7（5）：529-538.

[19]Cooper?RM，Shahzad A，Hasleton J，et al. Radiofrequency ablation of the interventricular septum to treat outflow tract gradients in hypertrophic obstructive cardiomyopathy：a novel use of CARTOSound? technology to guide ablation[J]. Europace，2016，18（1）：113-120.

[20]蔣周芩，舒茂琴，柴虹，等. CARTOSound引導下射頻消融治療肥厚型梗阻性心肌病患者的臨床效果[J]. 第三軍醫大學學報，2021，43（8）：736-740.

[21]Jiang T，Huang B，Huo S，et al. Endocardial radiofrequency ablation vs. septal myectomy in patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy：a systematic review and meta-analysis[J].?Front Surg，2022，9：859205.

[22]Liu Q，Qiu H，Jiang R，et al. Selective interventricular septal radiofrequency ablation in patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy：who can benefit？[J].?Front Cardiovasc Med，2021，8：743044.

[23]Borisov?KV. Surgery of hypertrophic obstructive cardiomyopathy in patients with severe hypertrophy，myocardial fibrosis，and ventricular tachycardia[J]. Ann Thorac Surg，2018，106（1）：30-37.

[24]Messmer BJ. Extended myectomy for hypertrophic obstructive cardiomyopathy[J]. Ann Thorac Surg，1994，58（2）：575-577.

[25]Delmo Walter EM，Siniawski H，Hetzer R. Sustained improvement after combined anterior mitral valve leaflet retention plasty and septal myectomy in preventing systolic anterior motion in hypertrophic obstructive cardiomyopathy in children[J]. Eur J Cardiothorac Surg，2009，36（3）：546-552.

[26]Hong JH，Schaff HV，Nishimura RA，et al. Mitral regurgitation in patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy：implications for concomitant valve procedures[J].?J Am Coll Cardiol，2016，68（14）：1497-1504.

[27]Thomas F，Rader F，Siegel RJ. The use of mitraclip for symptomatic patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy[J].?Cardiology，2017，137（1）：58-61.

[28]Long A，Mahoney P. Use of MitraClip to target obstructive SAM in severe diffuse-type hypertrophic cardiomyopathy：case report and review of literature[J]. J Invasive Cardiol，2020，32（9）：E228-E232.

[29]唐亞捷，劉健，陳釗，等. 胸腔鏡下經二尖瓣入路心肌切除術治療肥厚型梗阻性心肌病的早期效果[J]. 中華胸心血管外科雜志，2020，36（8）：472-477.

[30]C J AK，Marc Gillinov A，Smedira NG，et al. Robotic trans-mitral septal myectomy and papillary muscle reorientation for HOCM?combined with or without mitral valve repair：technical aspects—How we do it[J]. J Card Surg，2020，35（11）：3120-3124.

[31]Fang J，Liu Y，Zhu Y，et al. First-in-human transapical beating-heart?septal myectomy in patients with hypertrophic obstructive?cardiomyopathy[J]. J Am Coll Cardiol，2023，82（7）：575-586.

[32]Fananapazir L，Epstein ND，Curiel RV，et al. Long-term results of dual-chamber （DDD） pacing in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Evidence for progressive symptomatic and hemodynamic improvement and reduction of left ventricular hypertrophy[J]. Circulation，1994，90（6）：2731-2742.

[33]Ito T，Suwa M，Sakai Y，et al. Usefulness of tissue Doppler imaging for demonstrating altered septal contraction sequence during dual-chamber pacing in obstructive hypertrophic cardiomyopathy[J]. Am J Cardiol，2005，96（11）：1558-1562.

[34]Gilligan DM. Dual-chamber pacing in hypertrophic cardiomyopathy[J]. Curr Cardiol Rep，2000，2（2）：154-159.

[35]Jurado Román A，Montero Cabezas JM，Rubio Alonso B，et al. Sequential atrioventricular pacing in patients with hypertrophic cardiomyopathy：an 18-year experience[J].?Rev Esp Cardiol （Engl Ed），2016，69（4）：377-383.

[36]Maron BJ，Shen WK，Link MS，et al. Efficacy of implantable cardioverter-defibrillators for the prevention of sudden death in patients with hypertrophic cardiomyopathy[J]. N Engl J Med，2000，342（6）：365-373.

[37]Maron MS，Rowin EJ，Wessler BS，et al. Enhanced American College of Cardiology/American Heart Association strategy for prevention of sudden cardiac death in high-risk patients with hypertrophic cardiomyopathy[J]. JAMA Cardiol，2019，4（7）：644-657.

[38]O'mahony C，Jichi F，Pavlou M，et al. A novel clinical risk prediction model for sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy （HCM risk-SCD）[J]. Eur Heart J，2014，35（30）：2010-2020.

收稿日期：2024-01-07