肝門部膽管癌外科治療的爭議與進展

張宇，王慧君，鄭衛華，云成，高宏偉，張俊晶，3

（1. 內蒙古自治區呼和浩特市第二醫院 外科，內蒙古 呼和浩特 010030；內蒙古自治區呼和浩特市第一醫院 2. 肝膽胰脾外科 3.基礎與轉化醫學研究中心，內蒙古 呼和浩特 010030）

肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）主要發生在肝總管和左右肝管及其匯合部，其約占膽管癌的50.0%～70.0%[1]，約占肝外膽道系統腫瘤的2/3[2]。HCCA 因早期癥狀缺乏或不典型，往往患者表現黃疸或者劇烈腹痛等臨床癥狀，已到進展期才能明確診斷，且其解剖位置特殊、復雜，腫瘤具有沿膽管生長及浸潤性生長的生物學特性，在外科治療HCCA 有著重要突破，但其根治性手術切除率及長期生存率均較低[3]。手術切除是治療HCCA 首選的途徑；爭取R0切除，是提高HCCA 患者總體生存率和生活質量的關鍵。近些年來，在術前診斷、術前準備和管理、手術方式選擇、圍手術期處理的認知與理解的不斷提高，HCCA 患者的預期效果會有所改善，但仍達不到期望。目前在臨床上，對HCCA 的外科治療方法方面存在諸多爭議，基于當前最新發表文獻探討相關爭議，以期規范化HCCA 的治療，改善患者預后。

1 關于術前膽道引流術（preoperative biliary drainage，PBD）

HCCA 患者早期臨床表現隱匿，當明確診斷時已出現不同程度的梗阻性黃疸，膽汁排泄受阻，會給患者引起生理狀態的障礙，從而使手術風險增大。隨著PBD 技術不斷進步，通過PBD 解除梗阻、能有效減輕黃疸，提高患者的肝功能及再生能力，對提高手術的安全性、減少手術的并發癥發生率和病死率有重要價值[4]。但是也會帶來引流相關的并發癥，如膽管炎、膽汁漏、出血甚至種植轉移等[5]。PBD 主要有經皮經肝膽道引流術（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD） 和內鏡下膽道引流術（endoscopic biliary drainage，EBD）， EBD 包含內鏡下膽道支架植入術（endoscopic biliary stenting，EBS） 和內鏡下鼻膽管引流（endoscopic nasobiliary drainage，ENBD）。

目前，由于前瞻性隨機對照研究的缺少，HCCA 患者行PBD 的適應證、引流方式的選擇及持續時間等問題上仍存在著爭議。有指南[6]建議，擬行擴大肝切除（≥3～4 個肝段），總膽紅素超過85 μmol/L 者，不伴有肝硬化、活動性肝炎，建議采取PBD，使總膽紅素低于85 μmol/L；伴有肝硬化、活動性肝炎，或黃疸持續時間超過4 周者，建議采取PBD，使總膽紅素低于50 μmol/L，以降低術后病死率[7]。在可切除的HCCA 患者中進行左肝切除術時，通常不需要膽汁引流。對于右肝切除術的患者， 如果剩余肝體積（future liver remnant，FLR） ＜30%，則需要PBD 作為過渡。首選術前膽道減黃方式是PTBD[8]，但考慮到與PTBD相關的潛在腫瘤種植轉移風險，在部分地區，EBD已作為首要推薦[9-10]。在不可切除的HCCA 患者中，膽道引流是標準的治療方法。目前，EBD 通常優于PTBD，EBS 應作為首選。無論使用何種方法，膽汁引流應盡可能引流＞50%的肝體積，以降低感染和肝衰竭風險。國外研究[11]顯示，FLR＞30%、接受PBD 的患者術后發病率較高，引流相關的并發癥損傷大，表明FLR＜30%的患者行PBD 可受益。同樣，FLR＜50%的患者也可從PBD 中受益?？傊?，對于HCCA 患者PBD 減黃，應根據肝功能、FLR 及術后出現風險等多方面進行綜合評估，做出個體化的決策。

2 關于如何增加FLR

多數肝門膽管癌需要聯合肝臟切除才能達到根治目的，由于HCCA 患者術前往往合并有重度黃疸、肝腎功能不全及凝血功能障礙等，肝切除尤其是解剖性肝切除極大增加了肝衰竭風險和病死率的發生，增加FLR 有諸多方式，但方式選擇存在爭議。 選擇性門靜脈栓塞 （portal vein embolization，PVE）是源自Makuuchi 等[12]首次開展，使預留肝體積可代償性增大，進而減少術后因FLR不夠出現的肝衰竭的風險和相關并發癥[13]。Higuchi 等[14]在836 例HCCA 患者行PVE 的Meta 分析中，表明其中90%的患者FLR＜40%，術后2～4 周后復查CT，結果中位FLR 從33.8%提高至43.8%。該研究表示FLR 不足的患者，PVE 可提高肝臟再生能力，增加肝儲備，從而保證手術安全。目前，一致認為PVE 能提高肝臟切除術后的預期，對不能直接切除或高風險的HCCA 患者應先采取PVE，再實施肝切除，能增加術后FLR，減少了出現肝衰竭風險，同時也能提高手術切除率，從而延長總體生存期。但PVE 增加FLR 較慢，一般至少需要2 周，增加的肝臟體積相對少，易使患者失去根治性切除的機會。PVE 在增加FLR、提高肝功能儲備方面確實有明顯的效果，更多的明確作用仍需要多樣本、多中心的隨機對照研究分析。

聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS） 即兩期手術根治肝臟腫瘤，一期手術結扎患側肝門靜脈分支及左右離斷肝臟實質，在短時間內使肝臟體積快速增生，以確保二期手術切除患肝術后能維持肝功能正常。ALPPS 雖然能在短時間內使FLR 快速大量增生，從而使HCCA 患者獲得根治性切除的機會，但術后病死率和并發癥發生率都非常高[15]。有研究[16]意識到，微創手段在ALPPS 第一步術中的重要性，并對傳統ALPPS 進行了改進，諸如射頻消融肝實質離斷法、腹腔鏡下微波消融肝實質離斷法、部分肝實質離斷ALPPS、完全腹腔鏡前入路ALPPS 等，以降低患者術后病死率和并發癥發生率。當PVE失敗后或未達到預計效果時，可選擇使用ALPPS增加FLR 的一種合理方式。目前，ALPPS 的手術安全性和術后能給患者帶來的獲益程度仍存在爭議。

然而，PVE 并不總是有效的，因為FLR 的增加可能不充分以及等待肝臟生長期間腫瘤進展。這些局限性問題促使人們探索新技術：末梢門靜脈栓塞技術 （terminal branches portal vein embolization， TBPVE）[17]、 肝靜脈剝奪 （liver venous deprivation，LVD）[18]或者經動脈栓塞-門靜脈栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization and portal vein embolization，TAE-PVE）[19]。還需要通過高質量的大樣本、多中心研究提供充足的數據進行評估每種技術的安全性、有效性和效率。

3 關于肝切除的范圍

世界各國學者均認為，手術是治療HCCA 的唯一有效途徑。但各國專家對手術切除范圍尚未達成一致。于2020 年在西班牙發表的《SEOM 胰腺膽道腫瘤臨床指南》[20]、于2021 年在美國發表的《肝門部膽管癌》[2]、于2019 年在日本發表的《膽管癌診治的臨床實踐指南》[21]、于2015 年在國內發表的《膽管癌診斷與治療—外科專家共識》[22]，根據臨床實踐和科學研究的條件下，各國學者均提出HCCA 的手術切除范圍。目前認為，局部切除（肝門區膽管切除+區域淋巴結清掃） 僅適用于Bismuth-Corlette Ⅰ型、Tis 和T1 期，對于Bismuth-Corlette Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型HCCA，半肝或擴大半肝聯合尾狀葉切除，對R0切除率的不斷追求[23]，致使肝切除范圍不斷擴大。行擴大范圍切除（指多個肝段的切除，如左或右半肝聯合尾狀葉切除、擴大左或右半肝切除和左或右三葉切除） 的原因是：因其有特殊的生物學特性，擴大切除可提高患者R0切除率和遠期生存率，還有臨床資料研究[24]證實。有國外學者[25]納入94 例HCCA 患者接受了肝切除術的研究，主張采取擴大切除術，可明顯延長患者生存時間，降低術后復發率。對于選擇左或右半肝切除術這個問題仍存在著爭議。大多數學者通過研究表明，如果腫瘤范圍和FRL 體積允許，擴大右半肝切除術在切除方面有優勢及重建技術上容易完成，實現R0切除的可能性較高，因此優于左半肝切除術[26]。最近Wu 等[27]涉及11 項隊列研究共1 031 例患者進行Meta 分析發現，接受左半肝切除術組和右半肝切除術組在總生存率及R0切除率方面沒有觀察到顯著差異，與右半肝切除組相比，左半肝切除組的總體術后發病率、手術相關病死率和術后肝衰竭率均優于后組。筆者認為左或右半肝切除的選擇主要取決于腫瘤的主要解剖位置、血管受累情況、肝門處的個別膽道解剖。行小范圍切除（FLR＞50%，主要方式是圍肝門切除術）的原因是：擴大范圍切除對圍手術期病死率及術后并發癥發生的提高。董家鴻等[28]進一步對圍肝門切除是HCCA 精準手術規劃治療進行了闡述，圍肝門切除是指：包括肝門部膽管及其完整組織結構切除，尾狀葉、肝臟S4b 和S5 等。對于Bismuth Ⅰ型、未累及肝管尾狀葉匯合部的Bismut Ⅱ型HCCA，進行圍肝門切除；對于累及肝管尾狀葉匯合部的Bismuth Ⅱ型、Bismuth Ⅲ、Ⅳ型HCCA，實施圍肝門切除+選擇性肝段切除。有研究[29]納入7 項研究260 例患者的Meta 分析顯示，對于Bismuth Ⅰ型和Ⅱ型HCCA 治療中，與膽管切除組相比，膽管切除聯合肝切除組有更好的R0切除率（RR=4.45，95%CI=2.34～8.48）和總生存率（HR=2.15，95%CI=1.34～3.44），而HCCA 行擴大肝切除術后并發癥發生率明顯提高。小范圍肝切除可以保留更多的FLR，同時確保R0切除率，小范圍肝切除的遠期生存率和大范圍肝切除沒有顯著差異[30]。小范圍肝切除治療HCCA 是被認可的[27]。尾狀葉的膽管在左右肝管處相匯合，HCCA 易侵犯此處分支。HCCA侵犯尾狀葉有三條途徑：直接浸潤，通過膽管上皮浸潤向尾狀葉膽管支侵犯以及膽管周圍神經淋巴組織向尾狀葉肝組織侵犯[31]。因此，常規行切除尾狀葉，對HCCA 患者提高根治性切除率和改善預后已得到廣泛的認可。Yang 等[32]納入10 項研究進行Meta 分析表明，聯合尾狀葉切除組的根治性切除率顯著高于對照組（OR=3.88，95%CI=2.18～6.90），且生存期更長（HR=0.45，95%CI=0.38～0.55）。且其他國家研究[33]報道了切除尾狀葉比不切除者有低的復發率。

4 關于淋巴結清掃范圍

淋巴結清掃是HCCA 外科治療的關鍵，且是影響術后預后的獨立危險因素[34]。目前對淋巴結清掃的常規范圍和數量均有爭議，一般認為清掃范圍為：肝十二指腸韌帶、肝總動脈旁、胰頭后方淋巴結，而擴大范圍為：腸系膜上動脈、腹腔干周圍的淋巴結等，腹主動脈旁淋巴結是否需要清掃仍存有爭議。對大量數據研究表明，存在淋巴結轉移的HCCA 術后5 年生存率低于25%[35]。劉學青等[36]納入32 例腹腔鏡HCCA 治療患者研究，建議行擴大淋巴結清掃。有研究發現清掃了腹主動脈旁淋巴結（16 組）的患者的生存率沒有提高，有學者[37]支持擴大清掃淋巴結，但以對該處活檢為主，若為陽性，更明確腫瘤的病理分期，則進行綜合評估采取根治性手術能否給患者受益。對于淋巴結清掃總數差異較大。美國癌癥聯合委員會（AJCC） 第7 版指南[38]建議淋巴結清掃總數至少15 枚。AJCC 第8 版指南[39]、《CSCO 膽道系統腫瘤診斷治療專家共識（2019 年版）》[40]都未對淋巴結清掃總數有推薦意見。Kambakamba 等[41]發現，清掃7 枚足以預后分期，清掃15 枚以上并不會增加陽性率檢測。關于HCCA 的淋巴結清掃總數還未形成一致，淋巴結陽性數進行分期的價值，仍需大樣本、多中心研究來進一步評估。

5 關于聯合血管切除

隨著學者對HCCA 深入研究發現，血管受侵犯絕大多數是由于解剖位置相鄰近，而并非完全腫瘤侵襲性高所引起，因此，聯合血管切除、重建可以明顯提高HCCA 的R0切除，可以有效提高患者生存率及預后。國內學者[42]對納入了3 260 例HCCA 患者的回顧性研究進行Meta 分析，聯合血管切除及重建與無血管切除相比較，可以提高R0切除率，并不會增加術后并發癥和死亡。對于伴有侵犯門靜脈的患者，多數學者認為需行聯合血管切除。大量研究表明了切除門靜脈可獲得較好的生存期，切除門靜脈者比未切除者的預后顯著改善[43]。有回顧性研究[44]顯示，門靜脈切除重建組與未行聯合切除組在圍術期中并發癥發生率和病死率方面沒有明顯差異；多因素分析后得出結論，聯合門靜脈切除不會影響HCCA 患者術后的生存時間，但可提高手術的R0切除率。因此，門靜脈切除重建已被公認對于提高HCCA 患者的預后有重要價值，安全性也是積極肯定。目前，對于聯合肝動脈切除重建在HCCA 外科治療中存在著較大爭議。有研究[45]表明，肝動脈切除重建并未使HCCA患者在生存期上獲益，然而，術后并發癥發生率（栓塞、出血、動脈瘤形成等）及病死率均高于門靜脈切除重建。Rebelo 等[46]對納入2 530 例患者的10 項回顧性隊列研究進行分析，表明接受動脈切除術治療的患者的發病率和病死率較高，長期生存時間較短。然而，必須認識到，無論如何治療，其不良的預后結果的可能性較大。聯合肝動脈切除重建可明顯提高根治性手術切除率，可能使原無法行手術治療的患者從中獲益。對于肝動脈切除重建的安全性，還需要高質量大樣本、多中心的循證醫學來證實。對于肝動脈受侵犯HCCA 患者而言，應考慮聯合肝動脈切除和重建。對于是否合并肝動脈切除重建治療HCCA，根據患者意愿、術前謹慎評估及術中仔細探查，應持謹慎樂觀的態度。

6 關于肝移植治療HCCA

國外最早提出對于HCCA 患者的治療手段即肝移植，然而，肝移植治療HCCA 的效果并不盡如人意。有研究[47]報道術后臨床數據表明，對HCCA 患者，肝移植術后的生存率低和病死率高，因此建議不常規肝移植。在2004 年梅奧診所首次提出了肝移植聯合5-FU、內外放射的新輔助治療方案，HCCA 患者的生存時間得到了大幅度提升，對于不可切除的HCCA 患者行肝移植治療帶來了強有力證據。Cambridge 等[48]對不可切除的HCCA 新輔助放化療和肝移植后生存的回顧性研究，未經新輔助治療的肝移植后1、3、5 年總生存率分別為71.2%、48.0% 和31.6%。接受新輔助放化療后改善至82.8%、65.5%和65.1%。就HCCA 是否行肝移植術，國內外研究廣泛認同，肝移植術與根治性肝切除手術有著相同預后，而要行肝移植術時往往都失去行根治性肝切除術的時機，行肝移植術的患者基本情況比行根治性切除術的患者重，因此這兩者的治療預后效果不相當。Machairas 等[49]回顧了13 項納入698 例接受肝移植治療的HCCA 患者的研究，其中74.4%的患者術前接受了新輔助放化療，其中1、3、5 年的總生存率差異很大，在58%～92%、31%～80%和20%～74%之間；復發率在16%～61%之間，圍手術期病死率在0～25.5%之間。一項多中心回顧性研究[50]，發現與根治性切除組相比，肝移植組HCCA 患者的5 年無復發生存率更好，分別為50.2%和17.4%（P＜0.01）。肝移植已成為不可切除的HCCA 患者的有效治療方法，肝移植可能比根治性切除術有更好的生存率，并且在進一步拓展HCCA 患者適應證。今后更大規模、高質量的研究將有助于進一步完善肝移植和新輔助治療，進一步改善患者受益。

7 關于腹腔鏡技術應用

隨著肝膽外科醫師經驗的不斷豐富和腹腔鏡技術的不斷發展，腹腔鏡技術在HCCA 中的應用已見少量文獻報道。由于HCCA 根治術涉及操作位置深入、膽腸吻合重建等技術，操作復雜，腹腔鏡HCCA 根治術仍是極高難度的手術，需要嚴格選擇病例。目前，應用腹腔鏡下治療HCCA 的研究逐漸增加，但是個例或小樣本量研究居多，結果存在較大差異[51]。Tang 等[52]分析了9 項共382 例患者的研究表明，腹腔鏡手術組的手術時間明顯延長，但患者的出血量少、術后疼痛減輕、住院時間較短，用于HCCA 的安全性和可行性在選定的患者中是可以接受的。最近，國內研究[53]提取2013 年1 月—2018 年10 月中國10 個中心的HCCA 患者的腹腔鏡手術和開腹手術數據，腹腔鏡手術和開腹手術的遠期預后和近期預后相當，腹腔鏡手術是所有Bismuth-Corlett 型HCCA 患者技術上可行的手術方法。因此，在嚴格選擇合適病例、遵守無瘤原則的前提下實施腹腔鏡切除術，也能夠得到預期的效果。然而，該術式的遠期療效仍需多中心、大樣本的臨床研究數據來支持。

8 總結與展望

目前，HCCA 外科治療方面的爭議仍比較多，不同醫療研究中心手術根治率高低不一，術后生存期短等問題。然而，隨著HCCA 外科治療技術的不斷更新，以及肝門膽管癌的手術方式的進一步合理應用，HCCA 手術根治率和患者預后效果都會有不同程度的提升。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張宇負責對本文章進行撰寫和修改；王慧君，鄭衛華，云成，高宏偉對本文章輔助修改；張俊晶負責本綜述構思、指導和修改。