星形膠質細胞功能障礙與抑郁癥研究進展

喬永星，代威，吳海霞，韓爍宇，張黎明

（1.河北科技大學化學與制藥工程學院，河北石家莊 050000；2.軍事科學院軍事醫學研究院毒物藥物研究所，北京 100850；3.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510000）

抑郁癥是以持續情緒低落、興趣缺失、睡眠障礙和食欲不振等為主要臨床特征的精神障礙性疾病，具有高患病、高自殺、高復發和高致殘率及低識別、低就診和低治療率等特點，已成為21世紀全球面臨的最嚴峻的公共衛生問題之一［1］。據世界衛生組織統計，全球約有3.22億抑郁癥患者，約占總人口4.4%，每年約有70 多萬抑郁癥患者自殺身亡，給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔［2］。

迄今為止，關于抑郁癥的內在發病機制存在單胺遞質失衡、神經可塑性降低、興奮性氨基酸和神經炎癥等眾多假說，但大多圍繞神經元調控水平，而對非神經元調控機制的研究尚不深入。星形膠質細胞（astrocyte，As）作為中樞神經系統（central nervous system，CNS）數量最多、分布最廣泛的膠質細胞，其結構和形態復雜，通過縫隙連接形成As網絡，與神經元突觸、血管和其他神經膠質細胞相互調節，在多種神經精神系統疾病的發生發展中發揮重要作用。本文在多種假說基礎上對As 參與抑郁癥發生的可能機制進行綜述。

1 星形膠質細胞數量和形態在抑郁癥中的變化

有證據表明，As功能障礙是抑郁癥發病的重要誘因，As病變是抑郁癥的病理特征之一。重度抑郁癥患者死后尸檢結果發現，背外側前額葉皮質（prefrontal cortex，PFC）、眶額葉皮質、前扣帶皮質和杏仁核中As數量明顯減少［3］；下丘腦和尾狀核膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）表達顯著減少［4］。一項6 例抑郁癥患者的尸檢研究發現，與健康人相比，抑郁癥患者杏仁核中As密度降低29%，PFC 中As細胞計數減少約24%，延髓背外側PFC 中As 細胞密度降低20%～30%［5］。抑郁癥患者小腦也發現GFAP 蛋白表達和As 密度顯著降低［6］。以上研究表明，抑郁癥患者大腦多個區域均可觀察到As數量減少。

臨床前研究發現，抑郁癥模型動物腦內As數量也發生了明顯變化。在慢性不可預知溫和應激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）模型中，大鼠PFC 和海馬中As 數量顯著下降［7］；PFC 注射L-α-氨基乙二酸特異性誘導As變性，可導致大鼠產生抑郁樣行為［8］；慢性社交挫敗應激（chronic social defeat stress，CSDS）模型樹鼩海馬As 體積和數量減少［9］；在母愛剝奪誘導的大鼠抑郁模型和Wistar-Kyoto 大鼠抑郁模型中均發現海馬和PFC中GFAP表達和GFAP陽性細胞數均明顯下調［10］。

研究表明，As 與多種抗抑郁藥物的起效密切相關，如經典的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）氟西?。╢luxetine）可以顯著逆轉應激所致的As 數量下降［11］；2019年在美國上市的氯胺酮作為新型快速起效的抗抑郁藥物，單次給藥24 h 后可顯著增加抑郁模型大鼠（Flinder 敏感品系）As 的胞體大小及分支長度［12］；三環類抗抑郁藥氯丙咪嗪（clomipramine）也能明顯增加抑郁模型大鼠海馬GFAP 表達［13］；CUMS 模型小鼠使用鋰鹽治療4 周后，海馬As 密度增加，且轉錄組學分析發現，原代培養的小鼠As 中存在鋰反應基因，表明As 是鋰鹽的直接細胞和分子靶點［14］。

以上研究均提示，As在抑郁癥的發生中發揮重要作用，As數量減少和功能障礙可能是抑郁癥發病的重要機制，維持As功能穩態可能是治療抑郁癥的潛在策略之一。

2 星形膠質細胞功能在抑郁癥中的變化

近年來，隨著As 功能研究的不斷深入，越來越多的研究發現，抑郁癥相關的單胺遞質〔包括5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）和多巴胺等〕功能缺陷、谷氨酸（glutamate，Glu）循環障礙、突觸可塑性受損、腦能量代謝障礙和神經炎癥等均與As 功能障礙密切相關，基于上述假說，本文詳述As 功能障礙參與抑郁癥發生的可能機制。

2.1 調節單胺遞質

經典“單胺假說”認為，抑郁癥的發生與腦內5-HT 和NE 水平低下有關。目前臨床應用的抗抑郁藥（包括單胺氧化酶抑制劑、三環類和SSRI 類等）大多基于該假說研發而成。

As 能夠表達多種類型的單胺遞質受體。研究表明，在成年嚙齒類動物的大腦中，As 不僅可大量表達5-HT 受體（包括5-HT1A，5-HT2A，5-HT2B和5-HT5A等受體）和NE 受體（如α2A和β1B受體），還可表達5-HT 轉運體和NE 轉運體［15］；在體和離體實驗證實，外源性神經遞質如5-HT 和NE 均能夠作用于As，促進As 對5-HT 和NE 的代謝［16］。研究發現，SSRI 類抗抑郁藥物可以通過抑制As 中5-HT 轉運體的活性，增加5-HT 的濃度，發揮抗抑郁作用［16］；而As 上的5-HT2B受體被廣泛認為是氟西汀和舍曲林（sertraline）等多種抗抑郁藥物的潛在As 靶點［17］。以上發現不僅證明As 具有參與單胺類神經遞質化學傳遞的作用，也提示As極有可能通過調節單胺遞質的水平參與抑郁癥的產生。

2.2 維持“Glu-谷氨酰胺循環”

“興奮性氨基酸假說”認為腦內興奮性和抑制性神經遞質動態平衡受損可能是抑郁癥發生的關鍵機制之一。而Glu 作為CNS 重要的興奮性氨基酸，若濃度超出正常生理范圍，則會破壞腦內興奮性和抑制性神經遞質動態平衡，損傷神經元。As是調節Glu 攝取、代謝和再循環的關鍵細胞，能調節Glu-谷氨酰胺和谷氨酰胺-γ-氨基丁酸的穿梭［18］。神經元活動期間，Glu 被神經元通過囊泡的形式釋放至突觸間隙后，90%被As通過Glu轉運體（glutamate transporter，GLT）攝入；As將攝入的Glu代謝為谷氨酰胺，釋放到突觸間隙，被神經元攝入利用，這一過程被稱為As和神經元間的“Glu-谷氨酰胺循環”［19］。As 既可通過胞吐的形式釋放Glu，也可從突觸間隙攝取Glu。谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase，GS）和GLT 反映了As 在Glu 傳遞中的功能，是As的特異性蛋白。

研究發現，抑郁癥患者大腦前扣帶回和背外側PFC 中Glu 和γ-氨基丁酸濃度顯著降低，且GLT 和GS 表達減少，導致As 調節Glu 攝取和代謝的能力降低［20］；在抑郁癥自殺者背外側PFC、運動前皮質和杏仁核中發現GSmRNA 表達下調［21］；免疫組化和Western 印跡法檢測發現，抑郁癥患者眶額皮質中GS 蛋白表達降低［22］。非臨床研究也發現，慢性束縛應激模型小鼠PFC 中Glu和GS基因表達水平均顯著下降［23］；慢性應激可誘導大鼠海馬和內側PFC 中As丟失，這可能與胞外持續高濃度的Glu有關［24］；而阻斷As 特異性GLT 受體可誘導大鼠出現抑郁樣表型［25］。綜上所述，As 功能障礙可能導致Glu 的攝取、代謝和再循環失衡，最終導致抑郁障礙。

2.3 調節神經可塑性

“神經可塑性假說”認為，神經可塑性障礙與抑郁癥的發生密切相關，其主要通過海馬結構改變、神經元凋亡增加、信號轉導通路障礙和突觸可塑性受損等導致抑郁癥的發生。As 作為CNS 數量最多的細胞類型，廣泛包繞著突觸，與神經元形成三突觸結構。據估計，單個As 可包裹突觸數量＞10 萬個，As對于突觸的形成、成熟和維持有重要作用，是調節突觸可塑性的必要參與者［26］。

文獻報道，激活學習記憶缺陷模型小鼠海馬CA1區As絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調節激酶信號通路可誘導突觸長時程增強效應；地昔帕明（desipramine）可特異性抑制As中細胞外信號調節激酶活化，抑制小鼠海馬突觸長時程增強［27］。As通過釋放不同的促突觸發生分子，如Glu、ATP、D-絲氨酸、膽固醇和腫瘤壞死因子α 等，促進突觸的形成、成熟和信號轉導，也可通過吞噬受體對突觸結構進行修剪和清除，繼而影響突觸可塑性［28］。As還可分泌細胞因子（如轉化生長因子），促進補體因子表達，觸發補體級聯反應，介導小膠質細胞對突觸的消除，從而達到控制突觸密度的效應［29］。

D-絲氨酸主要由As 合成，是強效的甘氨酸受體激動劑，作用于N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體，在NMDA 受體介導的神經發育、神經毒性、突觸可塑性及學習和記憶中起著重要調節作用［30］。研究發現，抑郁癥患者腦脊液和血液中D-絲氨酸水平降低；單次注射D-絲氨酸可減少正常小鼠強迫游泳不動時間，逆轉小鼠在雌性尿嗅實驗和習得性無助實驗中表現出的抑郁樣行為［31］；興奮性神經元NMDA 受體R1 亞基敲除小鼠可出現抑郁癥狀，而D-絲氨酸對NMDA 受體R1 亞基敲除小鼠的抑郁癥狀無明顯緩解作用［32］。以上研究提示，As功能障礙易造成D-絲氨酸合成受損，導致NMDA受體活性降低，從而可誘發抑郁樣表現。

As對突觸生理學和信息處理至關重要，其關鍵特征之一是表達高水平的縫隙連接蛋白，其中縫隙連接蛋白43 是As 表達連接蛋白的主要亞型，其減少與抑郁癥密切相關。據報道，抑郁癥患者死后尸檢研究發現，與健康人相比，抑郁癥患者額葉皮質、丘腦中背核和尾狀核縫隙連接蛋白43 表達下調［33］；臨床前研究發現，CUMS 模型大鼠海馬縫隙連接蛋白43 mRNA 和蛋白表達水平降低［34］；在內側PFC 過表達縫隙連接蛋白43 可增加CSDS 模型小鼠神經元活性，并改善抑郁樣行為，而抑制正常小鼠縫隙連接蛋白43則降低神經元活性，并誘導抑郁樣行為［35］；另外，抗抑郁藥氟西汀治療可逆轉CUMS 模型大鼠間隙縫隙連接蛋白43 表達［36］。上述研究提示，As 在突觸可塑性中發揮著重要作用，As功能障礙導致突觸可塑性受損，會導致抑郁癥的發生。

2.4 分泌神經營養因子

“神經營養因子假說”認為，神經營養因子的表達和功能下調易引發抑郁癥。神經營養因子在神經元存活與分化、軸突生長、突觸可塑性、血管生成、促進學習、調控個體情緒和記憶中發揮重要作用。As能夠分泌多種神經營養因子，腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和膠質細胞源性神經營養因子（glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF）在CNS 廣泛表達，如杏仁核、黑質-紋狀體系統和基底前腦等，在調節突觸可塑性中發揮重要作用［37］。

研究發現，自殺的抑郁癥患者海馬內BDNF 水平較正常水平顯著下降，而接受過抗抑郁治療的患者BDNF 表達量顯著高于未接受過治療者［38］；動物模型研究發現，CUMS 模型小鼠海馬和皮質BDNF水平顯著下調，BDNF-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路磷酸化水平下降［39］；小鼠海馬注射BDNF 在強迫游泳和習得性無助實驗中有抗抑郁效果，SSRI 類抗抑郁藥物也能顯著升高體外培養的AsBDNFmRNA 表達水平［40］；而抗抑郁藥丙咪嗪也能夠通過促進BDNF 和GDNF 的合成和釋放，發揮抗抑郁作用［41］。

上述研究提示，As作為神經營養因子的重要來源，可能通過減少神經營養因子的釋放參與抑郁癥的發生。

2.5 調節能量代謝

近年來研究認為抑郁癥發病伴隨著腦內代謝平衡改變，包括神經遞質和能量代謝紊亂。研究證實，As 分解糖原產生的乳酸是腦內能量的主要來源，腦內的糖原幾乎全部儲存在As內。神經元消耗CNS 總能量的80%～90%，但由于神經元不直接和毛細血管接觸，不能直接攝取血液中的葡萄糖［42］。而As含有大量葡萄糖轉運體1，As通過葡萄糖轉運體1 從周圍的毛細血管中攝取葡萄糖，并以糖原的形式儲存起來，As通過糖原分解代謝和有氧糖酵解產生乳酸，之后通過單羧酸轉運體1（monocarborxylat transporter 1，MCT1）或MCT4 將乳酸釋放，神經元特異性表達的MCT2 將乳酸轉運至神經元，作為神經元應激狀態下主要能量來源［43］。這個過程被命名為“As-神經元乳酸穿梭”，被認為是支持神經元的可塑性和興奮性的重要過程。

研究表明，As功能障礙，導致乳酸釋放減少，神經元供能不足，可能會導致抑郁癥的發生。文獻報道，抑郁癥患者額葉皮質和海馬葡萄糖攝入及乳酸合成均減少［44］；動物模型研究也發現，L-乳酸單次ip給藥可以增加正常大鼠海馬的乳酸水平，同時產生了快速（1 h起效）抗抑郁效應，而連續3周給藥能夠逆轉皮質酮抑郁模型中小鼠的抑郁樣行為［45］；另外，也發現傳統抗抑郁藥物氟西汀及帕羅西汀可通過減少As糖原合成促進葡萄糖代謝，從而改善抑郁癥狀［46］。

除乳酸之外，ATP 也被認為是腦內重要的能量來源，介導As-神經元的信號交流，并參與突觸可塑性的調節。大量研究表明，ATP 合成減少會導致抑郁癥的發生。研究發現，阻斷小鼠海馬As ATP 的釋放可導致神經功能紊亂和抑郁樣行為，外源性給予ATP 或內源性激活As 促進ATP 釋放，可在一周內快速逆轉抑郁樣行為［47］；另有研究發現，CSDS模型小鼠PFC 的ATP 水平顯著降低，PFC 局部注射ATP 或促進腦As ATP 釋放可在不影響小鼠自發活動的前提下產生快速抗抑郁樣作用［48］；抗抑郁藥物氟西汀可促進As 通過囊泡核苷酸轉運體釋放ATP，增加BDNF 表達，發揮抗抑郁作用［49］。綜上所述，As功能障礙導致腦內能量代謝紊亂可能是導致抑郁癥發生的重要因素之一。

2.6 調節神經炎癥

“炎癥假說”認為炎癥過度激活進而導致抑郁癥的發生，而腦內神經炎癥主要是As與小膠質細胞相互作用所介導的。正常生理條件下，As和小膠質細胞一直保持高度的交流，既可發揮協同作用，也可互相拮抗，通過釋放不同細胞因子進行相互功能的調節。As 可以釋放炎性細胞因子和趨化因子，如白細胞介素15（interleukin-15，IL-15）、IL-33和遷移抑制因子等，直接增強小膠質細胞的遷移、吞噬凋亡細胞、吞噬細胞外基質等能力。同樣，小膠質細胞可通過釋放IL-1α 和腫瘤壞死因子等影響As的活性。

研究發現，炎癥因子的失調可能是抑郁癥發生的重要機制之一，抑郁癥患者的血清和腦脊液中促炎因子的表達明顯增加，而患有炎癥性軀體疾病的患者更容易罹患抑郁癥［50］；接受促炎細胞因子干擾素α 治療的患者約有1/3 出現了嚴重的抑郁癥狀［51］；動物模型研究也發現，CUMS 加社會隔離應激會引起小鼠海馬背側齒狀回中As活化增加，導致促炎因子增加［52］；單獨使用促炎因子可誘導動物的抑郁樣行為［53］；而As 代謝抑制劑氟代檸檬酸鹽的治療可以降低中樞促炎因子，改善抑郁樣行為［54］；抗抑郁藥物（舍曲林和帕羅西汀等）能夠緩解炎癥系統的過度激活，而抗炎藥物〔依那西普（etanercept）和英利昔單抗（infliximab）等〕對抑郁癥也有一定的治療效果［55-56］。綜上所述，As功能障礙導致炎癥因子釋放失衡可能與抑郁癥的發生密切相關。

3 結語

近年來，隨著抑郁癥發病機制和藥物靶點研究的不斷深入，研發焦點逐漸從神經元轉向As。本文在多種假說基礎上探討As參與抑郁癥的可能機制，包括抑郁癥的單胺遞質、Glu 循環、突觸可塑性、能量代謝、神經炎癥等病理改變進行綜述。雖然大量的實驗證據支持As在抑郁癥中發揮重要作用，但其精細調控機制還遠未闡明。隨著對抑郁癥認識的不斷深入，對As的研究將為闡明抑郁癥非神經元病理機制提供更加開闊的視角，為治療抑郁癥提供新的思路。