乙型肝炎病毒基因型的臨床意義

古巧燕(綜述)，任迎全(審校)

(延安大學附屬醫院感染科，陜西延安716000)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是一個影響全球人民健康的公共衛生問題，據統計數據顯示，全世界范圍內曾經有超過20億的人群感染過HBV，其中約有1/5的感染者成為慢性HBV攜帶者。長期持續地HBV感染，可以導致慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、原發性肝癌，進而降低人們的生存質量，縮短人們的生存期。由此可見，針對性、有效地治療控制HBV感染至關重要，而HBV基因型是影響HBV感染后疾病進展及預后的關鍵因素之一，它的提出為HBV感染者制訂合理的治療及療效評估方案開辟了道路。

1 HBV基因型的概述

HBV 有 a、d、y、w、r五種抗原決定簇，由此被分為10個血清亞型。HBV基因型與血清亞型有一定的相關性，即同一種血清亞型可以分布于不同的基因型，不同的基因型可以屬于同一種血清型。Okamoto等［1］通過對不同血清亞型的HBV基因序列進行測定后首次發現，HBV-DNA序列可以分為A～D四種基因型，隨后1992年Norder等［2］研究發現了 E、F 基因型;2000 年 Stuyver等［3］研究發現了G型。

2 HBV基因型的臨床意義

不同基因型的HBV有著其獨特的臨床意義，從而影響著HBV對人體的致病性及治療方案的選擇，可見HBV基因型有著很重要的臨床價值及意義。

2.1 HBV基因型轉換的臨床意義 研究表明，HBV感染者在發生自發性或者治療后的血清學轉換時?？梢詫е翲BV原有基因型發生轉換，如一組數據顯示22例發生HBeAg向HBeAb轉換的兒童中，有7例由基因型A轉換成了基因型D［4］;另一組數據顯示，13例由 HBeAg向 HBeAb轉換的兒童中，有3例HBV由基因型D轉換成了基因型A［5］。當HBV感染者的基因型發生轉換后，使HBV感染者的臨床治療、疾病轉歸等很多因素受到影響，可見HBV基因型對HBV感染者來說有一定程度的可變性，如果可以人為地控制HBV基因型的轉換方向，那么便可以很有效地操縱、改善HBV感染者的預后。

2.2 HBV基因型突變的臨床意義 當HBV基因型發生不同類型的基因突變時，HBV感染者的病情也隨之發生相關性變化。國外學者研究發現，HBV基因型C容易發生HBV基本核心啟動子1762T、1764A的雙突變，與肝臟病變惡化有關;B基因型相對C基因型較少，A基因型較D基因型突變更加頻繁，且發現HBV基本核心啟動子變異與肝臟病情惡化、發生肝硬化、肝癌有很大相關性［6-8］;另一項研究發現HBV前C區變異與較輕的肝臟炎癥有關，還多伴有HBeAg陰性和低病毒復制;前C區啟動子突變與慢性活動性肝炎有關。此外，Duong等［9］在研究HBeAg陰性患者的HBV基本核心啟動子變異突變時發現D基因型發生HBV基本核心啟動子變異較C基因型少，進而推測出HBV基因型C的HBV基本核心啟動子高頻突變與肝癌有關。不同HBV的基因型有著不同突變的差異性，不同的差異性導致了不同臨床意義的出現。

2.3 HBV基因型與臨床致病性 不同基因型的HBV有不同的致病性，會呈現出不同的臨床過程，影響著HBV感染患者的臨床表現，在早期可以根據HBV基因型評估HBV感染者的臨床預后。美國、瑞士的研究數據提示基因型D以急性乙型肝炎為主要感染過程，A型以慢性肝炎為主［10］;日本認為基因型B預后良好，病死率低，且發現基因型A型較基因型C型容易引起慢性肝病;西班牙HBV感染者死亡病例中F基因型較A、D基因型多見［11］;印度的研究數據顯示，D基因型更容易引起嚴重肝病、肝硬化［12］;在泰國，Tangkijvanich等［13］的研究數據顯示，C基因型多見于60歲以上的肝癌患者，B基因型則在＜40歲的原發性肝癌患者中多見;Mayerat等［14］在對基因型與肝炎臨床結果相關性研究中發現，35例慢性活動性肝炎患者中有28例為基因型A，其次為D型，同時發現在30例進行自限性肝炎患者中24例為基因型D，提示基因型A與肝炎慢性進展有關;Shiina等［15］通過對1734例HBV感染者的研究中發現，C基因型較B基因型所致的肝臟損害嚴重。國內也有類似的研究報告，如在臺灣，有些學者研究發現50歲以上原發性肝癌和肝硬化患者中以C基因型為優勢基因型，而50歲以下以B基因型為主，提示C基因型與嚴重肝病有關，B基因型與年輕人肝癌有關系，D基因型與嚴重肝病及年輕人肝癌有關［16］。Clarke等［17］發現 C 型引起肝臟壞死程度較B型嚴重。Chu等［18］研究發現基因型C感染是肝硬化的獨立風險因子，此外還有實驗通過對484位HBV攜帶者追蹤觀察發現C基因型與高病毒載量、肝細胞癌呈正相關，是肝癌發生相對獨立的因子5為主。國內蘇冬娜等［19］研究數據提示，D基因型相對于B、C基因型而言更容易發展為乙型肝炎肝硬化、肝癌，且C型肝臟損害較B型嚴重。國內還有相關的研究顯示，D基因型僅見于重型肝炎、肝硬化患者?？傊?，眾多研究結果發現，在HBV無癥狀攜帶者中B基因型感染率最高，慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化患者中C基因型感染率最高，間接地提示了B基因型引起肝臟損害程度較輕，C基因型較重，也易發展為嚴重肝病。

總之，在A、D基因型優勢的地區，D基因型有較強的致病力，預后差;在B、C基因型優勢的地區，C基因型肝病預后差，可見不同基因型的致病性有很大的差異，且受到很多因素的影響，不同資料的數據顯示不同基因型致病的結果有一定的差異，還有待于人們進一步臨床觀察。

2.4 HBV基因型與臨床治療 由于HBV基因型的差異，影響著HBV的致病性進而影響著不同HBV基因型間藥物敏感性及抗HBV感染治療方向的選擇，可見HBV基因型的差異在干擾素與核苷(酸)類似物這兩塊HBV感染治療的基石上也表現出了差異，影響著個體化慢性HBV感染治療方案的制訂。

在針對HBV感染的干擾素治療方面:有學者［17］在研究HBV基因型與干擾素應答關系時發現，C基因型干擾素的應答率低于B基因型;國內實驗通過對HBeAg陰性慢乙型肝炎患者進行干擾素抗病毒治療中發現A基因型有較高的應答率。吳曉萌等［20］通過對200例慢性乙型肝炎患者進行抗病毒療效的觀察發現，干擾素抗病毒治療療效B型好于C、D型，尤其是與D基因型比較更明顯，且A基因型較D基因型療效好，考慮這一結果的產生與干擾素應用了以后A基因型HBV患者HBsAg清除率較D基因型高有一定關系。此外，其他研究還顯示混合基因型與單一基因型對干擾素的應答情況之間無顯著區別，但也有結果顯示B、C型混合感染的患者與單獨B基因型感染的患者對干擾素的治療效果不同。還有觀點認為在B、C基因型占優勢的地區，A型應答率優于C基因型;在A、D基因型占優勢的地區，A型應答率優于D基因型。

在HBV感染的核苷(酸)類似物治療方面:Westland等［21］通過隨訪觀察發現，阿德福韋酯治療HBV感染時HBV基因型與應答率無顯著相關性;而拉米夫定在這方面的研究結果則不同，國內研究組在用拉米夫定抗病毒治療時發現B基因型HBVDNA的反跳率高于C基因型，C基因型YMDD突變率高于B基因型［22］，且在HBV DNA陽轉率等各項指標好轉方面以B型明顯，其次為C、D基因型;也有數據顯示A、B基因型應用拉米夫定后，血清轉換率高于D、E、C型基因的患者。還有學者［23］通過觀察應用拉米夫定治療12個月后的情況，得出A基因型與D基因型在HBeAg血清學轉換的出現、病毒載量的下降、耐藥風險產生等臨床治療效果方面無顯著性差異。Lampertico［24］發現，用恩替卡韋治療慢性乙肝時，不同基因型的HBV對恩替卡韋的應答率一樣。國內關于核苷(酸)類似物治療方面的研究與國外有所不同，認為B、C兩種HBV基因型對拉米夫定治療應答率方面無顯著性差異。

不同基因型HBV對不同治療方案的反應有很多的不同，在HBV患者制訂治療方案時，基因型是一個至關重要的考慮因素，其更有價值的臨床意義也有待于在臨床中更深入地探討。

綜上所述，HBV基因型的差異包括自身型別、變異情況、轉換的差異，各方面都不同程度地干擾著HBV對人體的致病性、治療選擇等臨床環節，進而影響著HBV在國內，乃至世界范圍內的控制情況?？梢娏己玫貞肏BV基因型及調控其突變、轉換對HBV感染的控制至關重要，因此有必要投入更多去研究HBV基因型及其各種人為的干預形式，以便使HBV基因型向著有利于治療控制的方向發展，這也勢必會為HBV感染的有效控制提供廣泛的前景。

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