胃轉流手術治療2型糖尿病的研究進展

劉 斌 徐景偉 徐廣甍 田曉豐 房學東 (吉林大學第二臨床醫院普通外科，吉林 長春 130041)

我國糖尿病(DM)患者占成年人的9.7%，T2DM約占DM患者總數的85% ～90%〔1〕。傳統的DM治療方法包括飲食療法、心理治療、運動治療、生活方式調節及口服各種降糖藥物或注射胰島素，這些治療方法均不能很好地控制血糖。Pories等〔2〕在為病理性肥胖患者實施手術治療時發現部分并發T2DM的患者在接受減肥手術以后，體質量下降明顯，同時血糖也迅速下降，甚至恢復到正常水平，且不需要繼續采用任何降糖措施即能得以維持。此發現為治療T2DM開辟了嶄新的途徑，在既往接受減肥手術的患者的臨床資料研究發現：治療病態肥胖癥的胃轉流手術(GBP)對并發的T2DM治愈率達83% ～86%〔3〕。外科手術的應用使T2DM的治療進入了一個全新的階段，但應用GBP治療T2DM的具體機制尚不清楚，需進行大量實驗及臨床研究。

1 GBP的術式

GBP的手術操作如下：首先切斷遠端胃大部，距屈氏韌帶30～50 cm處離斷空腸，殘胃與空腸遠端吻合，近端空腸在距離胃-空腸吻合口遠端50～150 cm處與空腸進行端側吻合，該術式也稱ROUX-EN-Y GBP。手術后食物不再經過胃遠端、十二指腸及上段空腸。這一術式可減輕體質量約50%，療效持續14年。隨著腹腔鏡技術的逐漸成熟，腹腔鏡下胃轉流術得到迅速發展，腹腔鏡下施行的GBP損傷小、恢復快、并發癥發生率低，術后血糖控制效果與開腹手術無明顯區別?，F在已經逐漸取代傳統開腹手術，成為治療DM的主要手術方式〔4〕。

2 手術適應證

2009年美國DM協會(ADA)在DM診斷治療指南中首次增加了GBP作為治療DM手段之一。2010年ADA出版的DM指南中規范了減肥手術治療DM的指征〔5〕，同時相關的手術禁忌證也在不斷地完善〔6〕。其中包括 T2DM患者在體重指數(BMI)≥35 kg/m2，并且有藥物難以控制的并發癥時可以實施該手術治療。許多證據顯示胃繞道減重手術在BMI＜35 kg/m2以下的 DM 患者中同樣會有效〔7，8〕。

3 GBP治療T2DM的機制

GBP治療T2DM的具體機制不清，研究認為其機制可能與T2DM術后治療后的血糖代謝控制與飲食減少、體質量下降相關性不明顯及術后胃腸激素的變化等因素有關。

3.1 飲食減少 進食量的減少并不是控制血糖的主要原因。由于GBP手術明顯減小胃體積，術后進食量下降可控制血糖。胃成形術可取得同樣的效果，但與GBP手術相比，腹腔鏡可調節胃束帶減容術(LAGB)手術對于限制進食明顯優于GBP，但術后血糖緩解率不及GBP〔9〕。觀察GBP手術對非肥胖T2DM大鼠的降糖作用及其術后飲食量改變的關系發現：GBP手術能顯著降低血糖，但術后血糖下降的時間先于體質量下降時間，故認為進食量的減少并不是控制血糖的主要原因。

3.2 體質量下降 肥胖是T2DM發病的主要危險因子。眾多研究結果表明：肥胖癥患者術后血糖和胰島素恢復正常水平的時間早于體質量下降，特別是T2DM患者的血糖可得到滿意控制，早期的研究認為是體重下降后胰島素抵抗改善的結果。最新研究結果顯示：體質量的下降與血糖水平并無直接關系。Schauer等〔10〕通過對160例病態肥胖癥患者行GBP治療，結果顯示：術前患有T2DM或糖耐量異常的患者，術后數月內，血糖均可得到明顯控制，且遠早于體質量下降。其中80%的患者不需要控制飲食或應用降糖藥物治療，血糖、胰島素及糖化血紅蛋白值均已恢復至正常范圍。Scopimaro等〔11〕及張新國等〔12〕的研究結果與此研究結果類似。

3.3 術后胃腸激素的變化 GBP術后體內胃腸激素，如抑胃肽(GIP)、胰高血糖樣肽(GLP-1)、葛瑞林(Ghrelin)、瘦素(leptin)和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)等發生一系列變化。這些胃腸激素的變化改善了胰島素抵抗，使患者恢復正常糖代謝。

3.3.1 GLP-1 目前認為GLP-1是腸-胰島軸中控制T2DM最核心的介導因子〔13〕，屬于腸促胰島素。GLP-1由末段回腸中的L細胞所分泌，其可促進胰島素的分泌、減少胰高血糖素的分泌、抑制胃的排空，研究發現：T2DM患者血清GLP-1測定明顯降低，但其促胰島素分泌功能正常，T2DM的發生可能與GLP-1減少有關。GBP改變了食物走行路徑，使未消化或部分消化的食物可提前進入末段小腸，通過刺激回腸末段的L細胞，促進GLP-1分泌增加，進而引起胰島素分泌增加，使胰島素抵抗得到抑制，使血糖下降，DM可得到控制或治愈。GLP-1也可降低食欲，使人進食后感飽脹感。人體注射GLP-1后，可引起攝食減少〔14〕。

3.3.2 Ghrelin Ghrelin主要是由胃底部X/A樣細胞產生，GBP術后血漿Ghrelin上升，而一系列離體的細胞試驗均證實：Ghrelin能降低血糖，Ghrelin與胰島素敏感性呈正相關，與胰島素抵抗呈負相關。GBP術后Ghrelin呈顯著的上升趨勢。

3.3.3 GIP GIP又稱為葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽，是一種由十二指腸和空腸上段的K細胞分泌的腸激素，主要功能是促進胰島B細胞分泌胰島素、刺激胰高血糖素分泌、抑制胃排空，抑制胃酸分泌。多項研究發現〔15～18〕：GIP在調節葡萄糖的代謝中發揮重要作用，營養物質攝入的種類會影響GIP分泌，葡萄糖、脂肪在十二指腸和空腸能引起GIP釋放，脂肪刺激GIP釋放能力最強，但蛋白質卻無此作用。目前研究顯示〔19～21〕：T2DM的發生主要是因為未消化或部分消化的食物，在通過十二指腸和近端空腸時，刺激K細胞，導致GIP分泌增多，進而刺激胰島素過度的分泌，引起外周組織對胰島素敏感性降低，導致胰島素抵抗，引起血糖增高。GBP通過減少食物對十二指腸及近端空腸的刺激，減少了GIP的分泌，解除其所導致的胰島素抵抗現象，使血糖下降，使T2DM得到治愈。

對于上述胃腸道激素術后的變化目前主要有三種假說：后腸道假說、前腸道假說及腸降血糖素平衡假說。后腸道假說的理論依據是食物快速接觸下段小腸，營養物質刺激腸道內分泌激素的合成和(或)分泌增加，通過腸道-胰島軸調控胰島β細胞功能，增加胰島素的合成和釋放，并可改善外周組織對胰島素的敏感性。前腸道假說是由Hickey等〔22〕于1998年首次提出的，該假說認為手術使食物繞過十二指腸和近側空腸，阻止未知的“抗腸促胰島素因子”或“胰島素抵抗因子”從前腸道的釋放。腸降血糖素平衡假說認為食物的通過、消化和吸收可刺激腸道分泌多種物質，如激素、細胞因子、多肽等，這些物質構成一個腸降血糖素-抗腸降血糖素平衡調控系統。GBP作用機制在于通過手術改善或恢復了原已受損的調控系統，使其重新達到動態平衡，并使腸降血糖素的分泌和作用效果得到增強，而抗腸降血糖素的分泌和作用效果得到抑制。

4 展望

GBP在患有肥胖癥的T2DM取得良好療效，且其作用似乎是直接、獨立的。外科手術對BMI較低的DM患者也將是一個極有潛力的治療方法，GBP手術適應證及禁忌證正在逐漸規范化，由于目前內科治療T2DM無法達到滿意的控制效果以及降低病死率，代謝手術或是DM手術治療終將成為其治療的主要方式，還需要大樣本多中心的病例對照研究。GBP治療T2DM確切機制仍有待于進一步研究證實。

1 Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China〔J〕.N Engl J Med，2010;362(12)：1090-101.

2 Pories WJ，Caro JF，Flickinger EG，et al.The control of diabetes mellitus(NIDDM)in the morbidly obese with the greenville gastric bypass〔J〕.Ann Surg，1987;206(3)：316-23.

3 Pories WJ，Swanson MS，MacDonald KG，et al.Who would have thought it?An operation proves to be the most effective therapy for adult-onset diabetes mellitus〔J〕.Ann Surg，1995;222(3)：339-50.

4 Buchwald H，Estok R，Fahrbach K，et al.Trends in mortality in bariatric surgery：a systematic review and meta-analysis〔J〕.Surgery，2007;142(4)：621-32.

5 鄭成竹，丁 丹.國內開展手術治療糖尿病的原則及相關問題〔J〕.中國實用外科雜志，2010;30(7)：574-7.

6 中華醫學會糖尿病學分會，中華醫學會外科學分會.手術治療糖尿病專家共識〔J〕.中國實用外科雜志，2011;31(5)：367-70.

7 Cohen RV，Schiavon CA，Pinheiro JS，et al.Duodenal-jejunal bypass for the treatment of type 2 diabetes in patients with body mass index of 22-34 kg/m2：a report of 2 cases〔J〕.Surg Obes Relat Dis，2007;3(2)：195-7.

8 Scopinaro N，Papadia F，Marinari G，et al.Long-term control of type 2 diabetes mellitus and the other major components of the metabolic syndrome after biliopancreatic diversion in patients with ＜ 35 kg/m2〔J〕.Obes Surg，2007;17(2)：185-92.

9 Dolan K，Hatzifotis M，Newbury L，et al.A comparison of laparoscopic adjustable gastric banding and biliopancreatic diversion in superobesity〔J〕.Obes Surg，2004;14(2)：165-9.

10 Schauer PR，Burguera B，Ikramuddin S，et al.Effect of laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass on type 2 diabetes mellitus〔J〕.Ann Surg，2003;238(4)：467-84.

11 Scopimaro N.Biliopancreatic diversion mechanisms of action and longterm results〔J〕.Obes Surg，2006;16(6)：683-9.

12 張新國，楊學軍.手術治療2型糖尿病的突破性進展〔J〕.武警醫學，2004;15(12)：883-4.

13 徐 鍵，王 勇，劉 源，等.胃轉流術治療2型糖尿病的研究進展〔J〕.中華內分泌外科雜志，2010;4(2)：132-4.

14 Irwin N，McClean PL，Harriott P，et al.Beneficial effects of sub-chronic activation of glucagon-like peptide-1(GLP-1)receptors on deterioration of glucose homeostasis and insulin secretion in aging mice〔J〕.Exp Gerontol，2007;42(4)：296-300.

15 Trumper A，Trumper K，Horsch D.Mechanisms of mitogenic and antiapoptotic signaling by glucose-dependent insulinotropic polypeptide in beta(INS-1)-cells〔J〕.J Endocrinol，2002;174(2)：233-46.

16 Lewis JT，Dayanandan B，Habener JF，et al.Glucose-dependent insulinotropic polypeptide confers early phase insulin release to oral glucose in rats：demonstration by a receptor antagonist〔J〕.Endocrinology，2000;141(10)：3710-6.

17 Miyawaki K，Yamada Y，Ban N，et al.Inhibition of gastric inhibitory polypeptide signaling prevents obesity〔J〕.Nat Med，2002;8(3)：738-42.

18 Hinke SA，Gelling RW，Pederson RA，et al.Dipeptidyl peptidaseⅣ-resistant D-A la(2)glucose-dependent insulinotropic polypeptide(GIP)improves glucose tolerance in normal and obese diabetic rats〔J〕.Diabetes，2002;51(3)：652-61.

19 Vilsboll T.On the role of the incretin hormones GIP and GLP-1 in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus〔J〕.Med Bull，2004;51(4)：364-70.

20 Patriti A，Facehiano E，Donini A.Effect of duodenal-jejunal exclusion in a nonobese animal model of type 2 diabetes：a new perspective for an old disease〔J〕.Ann Surg，2004;240(2)：388-9.

21 Rubino F，Forgione A，Cummings DE，et al.The mechanism of diabetes control after gastrointestinal bypass surgery reveals a role of the proximal small intestine in the pathophysiology of type 2 diabetes〔J〕.Arm Surg，2006;244(5)：741-9.

22 Hickey MS，Pories WJ，MacDonald KG Jr，et al.A new paradigm fortype 2 diabetes mellitus：could it be a disease of the foregut〔J〕.Ann Surg，1998;227(5)：637-44.