培美曲塞單藥治療復治晚期肺腺癌45例臨床觀察

董益忠 張亞平 畢延智 盛桂鳳 凌揚

肺癌是目前惡性腫瘤發病率最高腫瘤之一，其病死率位于所有腫瘤之首。非小細胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80%，其中65%～70%的患者確診時失去手術機會，已屬晚期。對于這部分NSCLC治療手段有限，其中以姑息性化療為主要治療手段之一，目前國際推薦標準的一線化療方案是第三代化療藥物(吉西他濱、紫杉醇、多西他賽、長春瑞賓等)聯合鉑類為主的方案[1]，Meta分析表明一線化療能延長晚期NSCLC生存期，提高患者生存質量，但顯示中位生存期多為8～10個月，近期有效率僅30%～40%，其療效已達平臺，因此對復發或初治無效的晚期NSCLC治療，需引入新的藥物及治療方法。2004年8月抗葉酸多靶點化療藥物培美曲塞(pemetrexed)，已被美國批準用于晚期NSCLC的二線治療。本臨床觀察回顧2008年3月～2011年12月應用培美曲塞治療45例晚期復發性肺腺癌，觀察其療效和耐受性?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年3月～2011年12月蘇州大學附屬常州腫瘤醫院收治的一線及一線以上治療失敗的晚期復發性肺腺癌患者45例，45例患者中男性25例，女性20例，年齡34～82歲,中位年齡56歲。病理學或細胞學證實肺腺癌，有可測量的臨床觀察指標；肺內原發灶35例，縱隔及淺表淋巴結轉移30例，肺內轉移16例，肝臟轉移12例，腦轉移8例，骨轉移13例，惡性胸腔積液10例。肝、腎功能及血象正常，近1個月內未接受其他抗腫瘤治療。

1.2 既往治療情況 既往經手術治療者30例；行放射治療者18例；接受1個化療方案治療者18例；接受2個化療方案患者12例；接受3個及以上化療方案患者9例；曾接受靶向治療的6例?；煼桨钢饕羌魉麨I、紫杉醇、長春瑞濱、多西他賽與順鉑或卡鉑等不同方案的聯合治療。45例患者的臨床資料見表1。

1.3 治療方案 單藥方案 培美曲塞500mg/m2，第1d靜脈滴注，每3周1個周期?；?周期后復查相關檢查，對可測量病灶予以療效評估。病灶縮小者繼續原方案治療，進展者更換治療方案?；熐皡⒄账幬镎f明書進行預處理：口服葉酸400μg/d在化療前1周開始給予，持續到治療結束；在用藥前1周肌內注射維生素B121000μg，且每9周重復1次；地塞米松4.0mg，每日2次口服，在用藥前1d、當天和第2d。

1.4 療效及不良反應評價 化療后2個周期進行療效評價，毒副反應每周期進行評價。近期療效按照RECIST1.1標準評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)；毒副反應根據WHO關于抗癌藥物毒性反應評定標準評價分0～4級；所以患者均有完整的隨訪資料，隨訪時間截止2012年1月20日。研究觀察指標為中位無疾病進展期（PFS）、中位生存期(OS)、1年生存率和毒副反應。中位PFS從用培美曲塞化療開始計算。

表1 45例復治晚期肺腺癌患者一般資料

2 結果

2.1 療效 45例患者共完成138個周期化療,中位周期數為3.1個周期(2～8個周期)。45例患者全部接受了至少2周期化療，均可評估療效。其中無CR0例，PR12例，SD18例，PD15例，疾病控制率66.7%(30/45)。中位PFS為3.1個月，中位生存期為6.6個月，1年生存率24.5%。

2.2 不良反應 主要不良反應為骨髓抑制，其中Ⅰ/Ⅱ度粒細胞減少發生率為31.1%(14/45)，Ⅲ/Ⅳ度粒細胞減少發生率和4.4%(2/45)，Ⅰ/Ⅱ度血小板下降發生率22.2%(10/45)，未有Ⅲ/Ⅳ度血小板下降發生病例，Ⅰ/Ⅱ度貧血發生率為17.8%(8/45)，沒有Ⅲ/Ⅳ度貧血發生病例。其次消化道反應，Ⅰ/Ⅱ度和Ⅲ/Ⅳ度惡心、嘔吐發生率為13.3%(6/45)和2.2%(1/45)，Ⅰ/Ⅱ度和Ⅲ/Ⅳ度疲乏感為13.3%（6/45）和0（0/45）?？傮w不良反應輕微，耐受性好，無治療相關性中斷出組病例，具體不良反應見表2。

3 討論

培美曲塞是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷甲?；D移酶(GARFT)的活性，破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長[2]。

表2 培美曲塞單藥治療復治晚期肺腺癌的毒副反應

研究表明，培美曲塞體外能明顯抑制間皮瘤細胞系（MSTO-211H、NCI-H2052）的生長，且培美曲塞與順鉑聯合有協同作用，目前已成為晚期惡性間皮瘤的標準治療藥物[3]。培美曲塞聯合順鉑、卡鉑、紫杉醇、多西紫杉醇、奧沙利鉑、伊立替康等其他化療藥物治療晚期NSCLC的Ⅱ臨床研究取得較好療效[4-5]。Hanna報道1項571例患者入組的對比單藥培美曲塞與多西他賽二線治療NSCLC大型隨機Ⅲ期臨床研究（JMEI），其結果顯示無論其中位生存期(8.3個月 vs 7.9個月)、總體治療有效率(9.1% vs 8.8%)，還是中位疾病無進展生存期與1年生存率(均為2.9月和29.7%)，均無顯著性差異，但是培美曲塞組其中性粒細胞下降、粒細胞減少性發熱及脫發等藥物性不良反應顯著降低，有統計學差異[6]?；诖隧椦芯?，培美曲塞已經在2004年8月被美國FDA已批準為晚期或轉移性NSCLC二線標準治療藥物。在2006年ASCO年會上Demarinis再次報道JMEI隨訪2年后更新分析，發現兩組仍然沒有統計學意義，從而進一步證實了初期得出的結論。

同時，Scagliotti等報道1項Ⅲ期隨機臨床試驗（JMBD），觀察培美曲塞聯合順鉑對照吉西他濱聯合順鉑一線治療局部進展期或轉移性NSCLC療效，結果提示培美曲塞聯合順鉑在治療腺癌中生存期優于吉西他濱聯合順鉑組（12.6個月 vs 10.9個月），在大細胞癌患者中也得到相似結果（10.4個月 vs 6.7個月），并證明差異有顯著性。而鱗癌患者情況恰恰相反，吉西他濱聯合順鉑在治療鱗癌方面的中位生存期優于培美曲塞聯合順鉑（10.8個月vs 9.4個月），并證明差異有顯著性，提示培美曲塞對非鱗癌有優勢[7]。同樣肺癌病理組織類型影響培美曲塞治療療效結果同樣也在培美曲塞聯合同步胸部放療治療局部晚期NSCLC臨床研究中得以證實。GALGB30407試驗用培美曲塞/卡鉑聯合同步胸部放療治療局部晚期NSCLC：總的生存時間鱗癌為18個月，非鱗癌為22個月；18個月總生存率鱗癌為48%，非鱗癌為56%[8]。目前對于這一現象最可能的一種解釋是胸苷酸合成酶(TS)在NSCLC各型別間的表達水平不同有關。研究顯示可能正是鱗癌中TS過表達降低了其對抗葉酸代謝藥物敏感性。Ceppi等檢測56例NSCLC標本中TS表達水平與腫瘤組織學類型及惡性程度有關，發現TS的表達肺鱗癌明顯高于肺腺癌[9]。

基于以上研究，本臨床觀察選擇的病例均為晚期肺癌，病理類型選擇腺癌。臨床結果顯示：無CR病例，只有12例PR，但疾病控制率高達66.7%，總中位PFS為3.1個月，中位生存期為6.6個月，1年生存率為24.5%。分析原因與觀察病例中60%接受過二線甚至二線以上的治療，為反復多次治療病例，這是總體有效率不高的原因，但臨床結果與國外報道類似，遠期生存較滿意。由于觀察病例均給予補充葉酸和維生素B12,不良反應比較輕微，只有1例病例出現Ⅳ度粒細胞下降，經G-CSF升白處理好恢復，耐受性較好。

培美曲塞作用機制獨特，對晚期復治非鱗癌肺癌其療效確切，毒副反應輕，患者耐受性良好，值得在臨床推廣。

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