霧化吸入高滲鹽水治療兒童喘息性疾病的療效研究

劉芳 高翔羽

喘息是兒童下呼吸道疾病常見癥狀之一，主要由感染、吸入變應原、先天畸形、異物或其他刺激物等引起。兒童常見的喘息性疾病包括毛細支氣管炎、喘息性支氣管炎、喘息性支氣管肺炎、哮喘等。近年來，霧化吸入高滲鹽水開始應用于兒童喘息性疾病的治療，盡管尚有爭議，但大多顯示出良好的效果。本研究對照研究了霧化吸入高滲鹽水與生理鹽水應用于兒童喘息性疾病的療效及不良反應，以期進一步了解霧化吸入高滲鹽水的臨床價值?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部病例選自勉縣醫院2012年2～7月的住院患兒，年齡29d～13歲。入選標準：入院時肺部聽診聞及喘鳴音/哮鳴音伴痰鳴音/濕!音，尚無需靜脈使用糖皮質激素，且在入院72h內順利完成6次霧化吸入，出院診斷為“毛細支氣管炎/喘息性支氣管炎/喘息性支氣管肺炎/哮喘”的病例。排除標準：（1）入院后72h內，患兒喘息病情漸加重，達到“兒童支氣管哮喘診斷與防治指南”中“哮喘急性發作（重度）”表現[1]，需要靜脈使用糖皮質激素的病例；（2）出院診斷為其它少見的兒童喘息性疾病，如支氣管異物、氣管支氣管結核、支氣管狹窄、支氣管肺發育不良等[2]。

按入院順序編號，查閱隨機數字表隨機分為兩組：高滲鹽水組39例，其中有5例入院后72h內，喘息病情漸加重，需要靜脈使用糖皮質激素，故最終納入統計的為34例；生理鹽水組40例，其中有8例入院后72h內，喘息病情漸加重，需要靜脈使用糖皮質激素，故最終納入統計的為32例。兩組患兒性別、年齡、病程比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法 兩組患兒均采用北京吉納高新醫療器械有限公司生產的GINA-HOME型醫用壓縮霧化吸入機，通過面罩經氧氣驅動霧化吸入藥物。每日2次、每次5～10min。

高滲鹽水組：入院后霧化吸入以下溶液，氯化鈉濃度均約為3%：20kg以上的兒童：普米克令舒（吸入用布地奈德混懸液）2mL/mg+博利康尼（硫酸特布他林霧化液）2mL/5mg+10%氯化鈉1.7mL；20kg以下的兒童：普米克令舒1mL/0.5mg+博利康尼1mL/2.5mg+10%氯化鈉0.85mL。

表1 兩組一般資料比較（例，±s）

表1 兩組一般資料比較（例，±s）

性別n男女高滲鹽水組 34 19 15 2.8±2.1 3.1±2.0生理鹽水組 32 17 15 3.2±2.7 2.5±1.3 t/χ2值 0.051 －0.776 1.574 P值 0.822 0.441 0.120年齡（歲） 入院前病程（d）

生理鹽水組：入院后霧化吸入以下溶液，氯化鈉濃度均約為0.9%：20kg以上的兒童：普米克令舒2mL/mg+博利康尼2mL/5mg+10%氯化鈉0.4mL；20kg以下的兒童：普米克令舒1mL/0.5mg+博利康尼1mL/2.5mg+10%氯化鈉0.2mL。

兩組患兒均采用相似的其它綜合治療措施，包括抗感染、吸氧、維持水電解質酸堿平衡等，暫不給予其它糖皮質激素及支氣管擴張劑。

監測項目：入院時及入院后72h臨床嚴重性評分[3](clinical severity score,CS)見表2、呼吸功分數（respiratory-effort score, RS），以及喘息緩解（之前24h內呼氣相無明顯延長，聽不到喘鳴音/哮鳴音）時間、肺部痰鳴音/濕!音消失時間、咳嗽緩解（之前24h內咳嗽<10聲）時間、不良反應、住院天數。隨機雙盲對照，獨立專人評價療效。本研究符合倫理學要求并經我院醫學倫理委員會審核批準。

表2 臨床嚴重性評分

呼吸功分數[4]：根據患兒的肋間凹陷、肋弓下凹陷、胸骨下凹陷、呼氣相延長、鼻翼煽動等項目來評分。每個項目被評為0分（無癥狀）、1分（輕到中度）、2分（重度）。每分還需乘以以下加權系數：肋間凹陷（×1）、肋弓下凹陷（×1）、胸骨下凹陷（×1）、呼氣相延長（×1.5）、鼻翼煽動（×1.5）。上述加權分數相加就是呼吸功分數。

1.3 統計學方法 兩組患兒性別、入院后需要靜脈使用糖皮質激素病例及不良反應人次差異的比較采用兩個獨立樣本比率的χ2檢驗；兩組患兒年齡、病程、CS、RS、喘息緩解時間、肺部痰鳴音/濕!音消失時間、咳嗽緩解時間、住院天數差異的比較采用兩組完全隨機化設計資料均數的t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。均用SPSS13.0統計軟件進行統計分析。

2 結果

2.1 入院后72h內，喘息病情漸加重，需要靜脈使用糖皮質激素：高滲鹽水組5/39例，生理鹽水組8/40例，兩組差異無統計學意義（χ2=0.740，P=0.390）。

2.2 兩組患兒入院時CS及RS差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。兩組患兒入院后72h CS、RS，以及喘息緩解時間、肺部!音消失時間、咳嗽緩解時間的差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組患兒住院天數的差異無統計學意義（P>0.05）。結果見表3。

2.3 不良反應 霧化吸入時出現明顯哭鬧不安：高滲鹽水組有27/204人次，生理鹽水組有20/192人次，兩組差異無統計學意義（χ2=0.751，P=0.386）。所有患兒均全程完成霧化吸入治療，未見與霧化相關的急性支氣管痙攣、氧飽和度降低和心率明顯改變等嚴重不良事件，亦未見與霧化相關的嘔吐、腹瀉、聲音嘶啞等一般不良事件。

3 討論

3.1 治療效果 兒童喘息性疾病的病理生理改變除了氣道痙攣以外，更多見的是呼吸道黏膜上皮的感染性炎性反應，導致氣道黏膜下層和外膜組織水腫，黏液分泌增加，促使了氣道腔內厚黏液斑的形成；同時，由于單核細胞浸潤、炎性組織及脫落上皮細胞的溶解壞死，進一步加劇了小氣道的阻塞[5-6]。因此，通過有效的藥物解除這些小氣道的阻塞，可能會促進臨床癥狀的改善。但是目前臨床醫師使用較多的氣管擴張藥物如氨茶堿、β2受體激動劑、腎上腺素等，或痰液溶解劑如α-糜蛋白酶、氨溴索、溴己新等，或糖皮質激素，循證證據均未顯示出明顯療效[7]。

2002年，Sarrell等[8]首次將高滲鹽水應用于毛細支氣管炎患兒治療，顯示其療效較好。在兒科，近年來也開始將霧化吸入高滲鹽水（指濃度≥3%的氯化鈉溶液）用于治療毛細支氣管炎及其他兒童喘息性疾病。無論是對于臨床癥狀的改善，還是住院時間的縮短，均優于霧化吸入生理鹽水[5,7,9-11]。

關于霧化吸入高滲鹽水的作用機制還不十分明確，目前推測有以下幾種機制：（1）高滲鹽水改變了氣道局部滲透壓，逆轉黏膜下層及外膜的水腫（滲透性脫水）。（2）氣道內水分增加可降低氣道內炎性介質的濃度。（3）高滲鹽水通過使氣道表面液體再水合，能夠誘導患兒咳嗽的發生和提高痰液流動性，緩解氣道阻塞。（4）高滲鹽水能夠打開黏液凝膠的離子鍵，從而降低黏液黏滯度與彈性[5,12-13]。（5）高滲鹽水可以通過誘導人氣道上皮細胞黏蛋白5AC的高分泌，刺激黏液合成及分泌增多而促進痰液外排[14]。以上機制均與兒童喘息性疾病的病理生理改變較為契合。

本研究對照研究了霧化吸入高滲鹽水及生理鹽水應用于兒童喘息性疾病的療效，結果顯示：在降低兒童喘息性疾病的CS、RS，以及縮短喘息緩解時間、肺部!音消失時間、咳嗽緩解時間等方面，霧化吸入高滲鹽水均優于霧化吸入生理鹽水。與大多文獻相符[5,7,9-11]。李素碧等[15]研究顯示：在毛細支氣管炎的治療效果方面，霧化吸入高滲鹽水+沙丁胺醇明顯優于霧化吸入生理鹽水+沙丁胺醇。

本對照研究結果還顯示：入院后72h內，喘息病情漸加重，需要靜脈使用糖皮質激素的病例，在兩組之間的差異無統計學意義。提示與霧化吸入生理鹽水相比，霧化吸入高滲鹽水不能明顯降低需要靜脈使用糖皮質激素的幾率。結合上述霧化吸入高滲鹽水的作用機制，考慮這與霧化吸入高滲鹽水發揮作用需要一定時間有關，因此，并非比霧化吸入生理鹽水更快地緩解較為嚴重的喘息病情。一項關于急診喘息患兒的Meta分析結果也顯示，高滲鹽水組治療后第1d臨床病情嚴重度評分與對照組無顯著差異[16]。但本研究樣本量較小，需要進一步擴大樣本量來證實。另外還應注意，各種文獻使用的霧化裝置、支氣管擴張劑、霧化液體積、霧化頻率和高滲鹽水濃度并不完全一致，故許多研究之間存在異質性，所以，會影響有些結論的可靠性[7]。

表3 兩組臨床療效比較（±s）

表3 兩組臨床療效比較（±s）

入院時CS 入院后72h CS 入院時RS 入院后72h RS 喘息緩解時間（d） 肺部!音消失時間（d） 咳嗽緩解時間（d） 住院天數（d）高滲鹽水組 5.7±2.2 1.6±1.1 5.4±1.8 1.5±1.0 3.1±0.7 3.4±1.0 5.9±1.4 7.0±1.0生理鹽水組 5.6±1.5 2.8±1.4 5.5±1.4 2.7±1.4 4.4±0.9 4.7±1.1 6.6±1.1 6.9±1.0 t值 0.180 －3.661 －0.184 －3.746 －6.620 －5.122 －2.536 0.258 P值 0.858 0.001 0.854 0.000 0.000 0.000 0.014 0.797

3.2 住院天數 由于醫療體制存在較大的不同，國外的醫生和患者關注的重點是高滲鹽水能否縮短住院時間，而國內的醫生和患者更關注的是高滲鹽水能否盡快改善癥狀。國外文獻關于霧化吸入高滲鹽水能否縮短住院時間的證據很不一致，出院標準不統一也是原因之一。本研究兩組患兒住院天數[高滲鹽水組（7.0±1.0）d vs 生理鹽水組（6.9±1.0）d]的差異無統計學意義。李素碧等[12]將霧化吸入高滲鹽水+沙丁胺醇及霧化吸入生理鹽水+沙丁胺醇，用于毛細支氣管炎的治療，高滲鹽水組住院天數（6.0±1.2）d明顯短于生理鹽水組（7.4±1.5）d，但仍比美國毛細支氣管炎患兒的平均住院時間（2.5d）增加1倍以上?？赡茉蚴牵海?）醫療體制不同、出院標準不同。由于目前國內尚無統一的毛細支氣管炎出院標準，在國內，即使是在同一家醫院，出院的標準也會有很大的不同，醫療體制使得醫生及家長均希望治療到“足夠療程”，以求“徹底”，缺乏客觀統一的指標及可操作性較強的出院標準。因此討論/比較出院時間的差別，意義不大。（2）從機制上來說，高滲鹽水并不能明顯縮短呼吸道合胞病毒等病毒感染的自限病程。

3.3 聯合用藥 霧化吸入高滲鹽水時，本研究聯合應用β2受體激動劑+糖皮質激素，更好地緩解喘息急性發作，促進痰液排除，減輕/消除霧化高滲鹽水可能導致的急性支氣管痙攣。高滲鹽水體積從2～5mL不等，最常用的是4mL[7]。高滲鹽水濃度有3%及5%[7]。一項關于急診喘息患兒的Meta分析結果顯示，3%高滲鹽水組治療后第2d臨床病情嚴重度評分與對照組無顯著差異，而5%高滲鹽水組顯著低于對照組[16]。但目前包括本研究在內的大多數研究，均還是選用了濃度相對較低的3%高滲鹽水，是因為濃度較高時（>7%），會降低纖毛擺動頻率、增加支氣管痙攣的危險[17]。

3.4 不良反應 高滲鹽水霧化后，管腔內滲透壓梯度升高可直接刺激喘息性疾病患兒氣道裸露的迷走神經末梢，可能導致反射性的氣道平滑肌收縮而誘發哮喘加重。霧化吸入高滲鹽水的嚴重不良事件主要是急性支氣管痙攣、氧飽和度降低和心率明顯改變等，一般不良事件包括嘔吐、腹瀉、聲音嘶啞、哭鬧不安等[7]。在本研究中，霧化吸入高滲鹽水時，的確出現了27/204人次明顯哭鬧不安（多見于嬰幼兒），但并不比霧化吸入生理鹽水時出現的明顯哭鬧不安更多。兩組也均未出現與霧化相關的急性支氣管痙攣等嚴重不良事件，考慮與同時霧化吸入布地奈德+特布他林有一定關系。大多關于霧化吸入高滲鹽水的文獻報道未見急性支氣管痙攣等嚴重不良事件，也考慮與合用了支氣管擴張劑有關[5,7,15,18]。

4 小結

盡管目前國內外對于霧化吸入高滲鹽水能否加快痰液排出、咳喘緩解、縮短住院時間尚有爭議，尤其是對于能否縮短住院時間爭議更大，但由于：（1）該方法簡便易行、費用低廉；（2）無特殊異味，依從性較好；（3）對患兒全身水電解質平衡影響小，安全系數較高；（4）本研究結果也顯示：雖然與霧化吸入生理鹽水相比，霧化吸入3%高滲鹽水不能明顯降低需要靜脈使用糖皮質激素的幾率，但在降低兒童喘息性疾病的CS、RS，以及縮短喘息緩解時間、肺部!音消失時間、咳嗽緩解時間等方面，霧化吸入高滲鹽水均優于霧化吸入生理鹽水。（5）選用氧氣驅動的空氣壓縮泵霧化吸入，聯合吸入β2受體激動劑+糖皮質激素，效果更佳，不良反應更少，故值得進一步研究探索，尤其是對于安全性要求較高的兒童，該法更值得兒科醫生積極改進驗證。

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