放射性125I粒子組織間植入預防涎腺惡性腫瘤術后復發初探

吳亞東 羅洪 趙科 尹鑫海

涎腺上皮腫瘤占口腔頜面部腫瘤32.9%[1]。對于涎腺惡性腫瘤的治療，通常是采取以手術為主的綜合治療，但由于面部的解剖結構及組織構成的特殊性，單純手術往往不能在安全邊界完整切除腫瘤，或必須要犧牲面神經或大范圍的切除面部骨質結構為代價，患者術后復發率高，生活質量明顯下降。以腺樣囊性癌為例，據程珺等[1]報告有49.3%的病例有1～5次復發。而外放療雖可降低復發率，但隨之而來的皮膚纖維化、口腔黏膜干燥癥、放射性骨壞死等并發癥讓患者痛苦不堪。近年來，國內外學者應用放射性125I粒子靶區組織內植入，近距離放射治療涎腺惡性腫瘤，取得了良好的近期療效，同時大大降低了外照射不良反應發生率，提高了患者的生存質量[2-4]。2006年12月-2012年7月，口腔科應用放射性125I粒子組織間植入治療涎腺惡性腫瘤，取得了滿意的近期療效，現對手術完整切除后植入放射性125I粒子的患者進行回顧性研究，評價該治療方法對降低涎腺惡性腫瘤術后復發率的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006年12月-2012年7月來自口腔科住院患者24例，經手術完整切除，切緣陰性，術后病理診斷確認均為涎腺惡性腫瘤，男15例，女9例；年齡28～76歲，中位年齡為54歲。病理學分型：黏液表皮樣癌9例（高分化6例，中-低分化3例）、腺樣囊性癌8例、肌上皮癌3例、上皮-肌上皮癌2例，基底細胞腺癌、嗜酸細胞腺癌各1例。其中14例為腮腺，7例為下頜下腺，2例為舌下腺，1例為下頜磨牙后區的小涎腺。

1.2 治療方法

1.2.1 治療設備及材料 放射性粒子組織間近距離治療計劃系統（Treatment planning system，TPS）由北京航空航天大學圖像中心天航科霖科技發展有限公司提供。選用放射性125I粒子，活度為 2.59×107～2.96×107Bq (1 Ci=3.7×1010Bq)，由北京原子高科提供。

1.2.2 制定治療計劃 根據腫瘤所在的部位、生物學特點、侵襲與轉移的范圍制定放射性粒子植入的治療計劃。

1.2.2.1 圖像信息采集 術中用數碼相機拍攝瘤床，并用標尺標記瘤床大??；術前、術后用增強CT平掃腫瘤區，要求層厚為0.5 cm，每層必須清晰顯示腫瘤及周圍重要的臟器。

1.2.2.2 制定治療計劃 將數碼照片、CT圖像輸入治療計劃系統，根據術中所見及病理結果，勾勒靶區及周圍重要臟器，定義出靶體積，利用TPS對每例患者的三維劑量分布進行分析，根據等劑量曲線和劑量直方圖推出匹配周邊劑量（matched peripheral dose，MPD），同時注意保護重要的臟器如脊髓等是否在其范圍內。處方劑量一般為60～110 Gy，種植間距一般為1 cm。

1.2.3 放射性粒子的植入 按最終治療計劃，將放射性125I粒子植入靶區內，植入方式均為術后待皮膚愈合后經皮穿刺植入。

1.2.4 術后驗證及復診 植入后48 h可以行術后CT檢查，體位及掃描參數同術前一致，然后將CT數據輸入TPS，進行驗證，檢查植入后放射性粒子的分布情況和術前治療計劃是否一致，如果出現“冷區”，應及時補種。術后第1年每2個月復診1次，以后每半年復查1次。除常規體格檢查外還復查B超觀察是否術區是否有腫瘤復發、淋巴引流區淋巴結是否腫大，對于腺樣囊性癌還復查胸部X線片，確定是否有肺部轉移。

2 結果

24例患者植入粒子從9粒到65粒不等，其中2例因術后驗證出現明顯“冷區”而補種，其余患者術后粒子分布均勻，術后CT驗證及胸片檢查，未發現粒子游走。

24例患者術中將腫瘤完全切除，術后作為預防性放療而植入粒子，術后最長觀察6年，均未發現局部腫瘤復發，局部控制率100%。但其中1例舌下腺腺樣囊性癌粒子植入6個月后胸片檢查發現肺部轉移，目前帶瘤生存。另1例下頜下腺低分化黏液表皮樣癌粒子植入1年2個月后發現同側腮腺及頸部淋巴腫大，取活檢病理診斷為轉移癌，二期行頸淋巴清掃。

以上患者均未出現皮膚或黏膜潰爛、皮炎，無明顯的口腔黏膜炎，無明顯的口干癥狀，無放射性骨壞死發生，未發現粒子游走，未發現重要器官（如頸部大血管、脊髓等）的并發癥。

3 討論

3.1 涎腺惡性腫瘤術后放療的必要性 涎腺癌是口腔頜面部常見的疾病，由于其局部較強的侵襲性以及頭頸部局部解剖方面的限制，單純手術的療效的并不理想，術后復發是臨床治療中的難題，而且手術擴大切除常常需要犧牲面神經、頜骨等重要器官，大范圍的手術切除同時伴隨著很多生理功能的損失。大量資料顯示放療對患者有益。Harrison等[6]研究對高度惡性病變的患者手術加放療組比單獨手術組5年生存率明顯提高，分別為57%和28%，局部控制率分別為63%和40%。Eapen等[7]報道了370例涎腺腫瘤患者，約1/3為小涎腺腫瘤，未放療的患者局部復發率為62%，而術后結合放療者，局部復發率僅僅為20%。本研究局部控制率為100%，但2例出現了遠處轉移，轉移率為8.3%。國內俞光巖等[8]對405例涎腺癌分析結果表明，單獨分析腺樣囊性癌，單純手術者5年和10年生存率分別為56.6%及34.5%，而手術結合放療組的5年和10年生存率分別為93.3%和68%。從以上數據可以看出，雖然涎腺惡性腫瘤生長緩慢，但單純手術治療復發率仍較高，而術后輔以放射治療可以明顯降低復發率。本研究24例完整切除腫瘤后為預防復發而行放射性粒子植入，取得了良好的局部控制率。

3.2 放射性粒子植入的優點 大劑量的外照射理論上可以使腫瘤根治，但同時又與正常組織的耐受是矛盾的，放療并發癥即為這一矛盾的直接體現。如放療過程中口干、黏膜潰瘍、放射性齲，皮炎等并不少見，且治療亦有一定的困難，尤其是放射性頜骨壞死這種嚴重并發癥[9]。因此精確放療的概念被提出來，精確放療的目的是提高靶區的劑量，更好地保護腫瘤周圍的正常組織，從而提高療效、減輕副作用。放射性粒子植入本質上就是一種精確放療，具有極好的適形性。放射性125I由于其特殊的低劑量率輻射和適當的半衰期，成為目前臨床應用最廣泛的放射性核素之一。放射性125I半衰期59.4 d，其衰變過程主要通過內部轉化產生27、31 KeV的X射線和35 KeV的γ射線，γ射線輻射距離為1.7～2.0 cm[10]。只增高靶區劑量，而在靶區外可以使輻射劑量陡降，從而降低了周圍正常組織，尤其是重要臟器的損傷，明顯減少了并發癥。本研究24例患者植入后隨訪，最長6年，未見嚴重并發癥出現。

3.3 治療計劃系統（TPS）是放射性粒子植入的關鍵 早在20世紀60年代，美國Memorial Sloan-Kettering 癌癥中心率先對124例晚期頭頸部復發癌進行了125I粒子植入治療，取得了71%完全緩解，18%部分緩解的療效[11]。但由于過去沒有治療計劃系統。粒子僅僅是憑經驗植入，植入多深、粒子分布范圍、會不會植入重要臟器、植入后粒子分布合不合理、有沒有治療“冷區”等問題均沒有很好的解決。因此在很長一段時間內放射性粒子近距離治療惡性腫瘤的發展非常緩慢。隨著計算機技術的廣泛應用，超聲和CT等影像技術的進步，使圖像能夠直接傳送和三維重建，一些放射性治療單位研發了治療計劃系統。到20世紀90年代，美國開發的前列腺癌的治療計劃系統，獲得美國FDA認證，使得前列腺癌的放射性粒子植入治療成為重要選擇。涎腺分布在頭頸部多個解剖區域，涉及多種組織結構和重要臟器，其惡性腫瘤生長往往生長不規則，更需要擬定治療計劃，確定靶區是關鍵，應根據術中情況、腫瘤組織學來源及生物學行為等確定勾勒靶區，使靶區內達到分布均勻的高劑量，而靶區外劑量明顯降低。術后通過治療計劃驗證也是非常重要，因為術中植入肯定會和術前計劃有一定誤差，術后驗證是為了檢驗最終的治療情況，如偏差較大，因及時補種。本組觀察有2例患者出現遠處轉移，可能與靶區的范圍不夠有關。

3.4 粒子植入操作的規范性 擬定治療計劃主要是根據患者CT的影像學資料，而患者進行CT檢查時一般都是平臥位，平掃一般以眶耳平面等為基準。治療計劃以患者此體位為標準進行通道和深度的設計。但在實際植入中，為了操作方便，患者通常是仰頭偏健側的手術體位，這勢必造成實際植入通道和植入深度與計劃的誤差，由于有上下頜骨骨質的阻擋，有些植入針并不能從計劃處穿入，而需要改為口內或者下頜下區，更加重了這一誤差。術后驗證常?？梢园l現實際植入情況和術前計劃偏差較大。針對這一情況，筆者認為應該參照頭顱支架開發出適合頭頸部，尤其是腮腺區和下頜下區的植入固定支架和模板。

3.5 針對涎腺惡性腫瘤放射劑量學的探討 涎腺惡性腫瘤的病理類型十分復雜，根據2005年世界衛生組織（WHO）的組織學分類，癌有21種之多。不同類型的生物學行為也有明顯差異，它們各自對放射的敏感性也會存在不同。目前對于涎腺惡性腫瘤的放射性粒子植入近距離治療的劑量一般參照外放療，而且不同病理分型的惡性腫瘤的治療劑量也大致相當?？赡軙霈F治療劑量的不足或浪費，甚至因劑量過大造成正常組織的損傷。我們開始應用此項技術時，治療劑量的選擇范圍較寬，最低的為6000 cGy，最高的達到了14000 cGy，變化幅度較大，隨著治療經驗的積累，目前對于腫瘤可以完整切除的病例，預防劑量一般都在10000～12000 cGy。但這些劑量都只是經驗性的，并沒有實驗研究或前瞻性的臨床研究數據支持。本組研究有2例出現了轉移，有可能為靶區范圍不夠，也有可能與治療劑量不足有關。筆者認為對于不同組織來源及病理分型的惡性腫瘤應有大量細胞培養和動物模型關于劑量學的基礎研究，希望針對具體的病理分型得出較準確的治療劑量，作為臨床應用的參考。還可根據腫瘤的生物學行為選擇其敏感的不同波長，不同輻射強度和不同半衰期的放射性同位素。這些問題還有待進一步研究解決。

3.6 放射性125I粒子植入近距離治療涎腺惡性腫瘤的遠期療效仍需長期觀察 國內張建國、張杰等[4-5,12-13]從2002年開始應用放射性粒子治療頭頸部惡性腫瘤，并在涎腺惡性腫瘤領域取得了令人矚目的效果。我科從2006年底開始開展此項工作，取得了良好的治療效果，局部控制率高。但由于涎腺惡性腫瘤的生物學行為總體較其他惡性腫瘤要好，生長緩慢，需要長達10年、15年、甚至20年的觀察，才能得出充分的遠期治療效果的結論，而且其長期的副作用如是非有潛在的致癌性等還有待于進一步觀察。本回顧性觀察由于樣本量較少，并沒有完全揭示出涎腺腫瘤惡性程度與放射性粒子植入后復發率及轉移率的相關性。以上這些問題都需要大樣本、多中心、長期的臨床研究。

總之，放射性125I粒子組織內植入能有效控制涎腺惡性腫瘤術后的局部復發率，但對于高度惡性涎腺腫瘤，仍有發生局域及遠處轉移的可能，需要結合術后化療。

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